IGFBP3抗体及其治疗性用途制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合至IGFBP3的抗体或其抗原结合片段。该抗体抑制或减少IGFBP3与TMEM219受体的结合。本发明专利技术还涉及其生产方法、含有所述抗体的药物组合物及其用途。含有所述抗体的药物组合物及其用途。

IGFBP3 antibody and its therapeutic use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IGFBP3抗体及其治疗性用途


[0001]本专利技术涉及特异性结合至人IGFBP3的抗体或其抗原结合片段，涉及其生产方法、包含所述抗体的药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]IGFBP3/TMEM219轴
[0003]胰岛素样生长因子结合蛋白是一个由七种结合蛋白组成的家族，调节胰岛素样生长因子(IGF)的生物利用度。其中IGFBP3最为丰富，几乎存在于所有组织中，并且对IGF具有较高的亲和力；事实上，大约80
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90％的IGF结合IGFBP3且与酸不稳定亚基(ALS)形成三元复合物的形式(1)。
[0004]除了能够调节IGF利用度外，IGFBP3也被证明具有IGF
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非依赖性功能(2)。事实上，它能够与细胞表面蛋白、具有整体信号转导能力的细胞表面受体、细胞内和核蛋白(转录因子)相关联，从而影响细胞生长和直接诱导细胞凋亡(2)。在死亡受体中，TMEM219，一种单跨膜蛋白，被证明与IGFBP
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3高结合(3)。IGFBP3与TMEM219的结合在各种细胞中诱导胱天蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合至人IGFBP3的分离的抗体或其抗原结合片段，其亲和力常数低于或等于1.1x10
‑9M，其抑制或减少IGFBP3与TMEM219的结合。2.如权利要求1所述的分离的抗体或其抗原结合片段，所述分离的抗体或其抗原结合片段抑制、减少或中和由IGFBP3诱导的TMEM219受体的激活。3.如前述权利要求中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其在体内模型中有效地控制血糖水平。4.如前述权利要求中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其具有选自以下的至少一种活性：a
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IGFBP3处理的健康对象迷你肠生长增加；b
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IBD患者迷你肠生长增加；c
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糖尿病性肠病血清处理的健康对象中迷你肠生长增加；d
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IGFBP3处理的健康对象迷你肠中EphB2和/或LGR5表达增加；e
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在IGFBP3处理的健康对象迷你肠中胱天蛋白酶8表达的降低；f
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IGFBP3处理的β细胞中β细胞丢失的减少；g
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IGFBP3处理的β细胞中胰岛素表达的增加；以及h
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IGFBP3处理的β细胞中β细胞凋亡减少；i
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在IGFBP3处理β细胞中胱天蛋白酶8表达的降低；j
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糖尿病动物模型中胰腺炎评分降低；k糖尿病动物模型中糖尿病发病率降低。5.如权利要求4所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中a)、b)和c)的增加为至少20％；d)和e)的增加为至少50％；f)的减少和g)的增加为至少10％。6.如前述权利要求中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其包括：a.重链可变结构域(VH)，其包括：i.选自下组的氨基酸序列的CDR1序列：SEQ ID NO：1、4、7或9；ii.选自下组的氨基酸序列的CDR2序列：SEQ ID NO：2、5、8或10；和iii.选自下组的氨基酸序列的CDR3序列：SEQ ID NO：3、6或11；和/或b.轻链可变结构域(VL)，其包含：i.选自下组的氨基酸序列的CDR1序列：SEQ ID NO：12、15、17、20、23、25或27；ii.选自下组的氨基酸序列的CDR2序列：SEQ ID NO：13、18或21；和iii.选自下组的氨基酸序列的CDR3序列：SEQ ID NO：14、16、19、22、24或26。7.如权利要求6所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其中所述分离的抗体或其抗原结合片段包含如表2和/或表3，包括表3.1，所示的CDR。8.如权利要求1
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7中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其包括：
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SEQ ID NO：9和SEQ ID NO：10和SEQ ID NO：11和SEQ ID NO：27和SEQ ID NO：18和SEQ ID NO：26或M1的Kabat、IMGT、Chothia、AbM或Contact的CDR或
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SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：14或E08的Kabat、IMGT、Chothia、AbM或Contact的CDR或
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SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：18和SEQ ID NO：24或E20的Kabat、IMGT、Chothia、AbM或Contact的CDR。
9.如权利要求1
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5中任一项所述的分离的抗体或其抗原结合片段，其包括：a.重链可变结构域(VH)，其包括：i.选自下组的氨基酸序列的CDR1序列：使用abysis工具分析(www.abysis.org)定义的序列；ii.选自下组的氨基酸序列的CDR2序列：使用abysis工具分析(www.abysis.org)定义的序列；和iii.选自下组的氨基酸序列的CDR3序列...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：恩瑟拉有限责任公司，
类型：发明
国别省市：