用于制备氧杂环丁烷-2-基甲胺的方法和中间体技术

用于制备式I的化合物或其盐的方法和中间体：。。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备氧杂环丁烷
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基甲胺的方法和中间体
[0001]本专利技术涉及用于制备氧杂环丁烷
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基甲胺的方法和中间体，氧杂环丁烷
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基甲胺是某些胰高血糖素样肽
‑
1受体激动剂的制备中的关键中间体。
[0002]氧杂环丁烷
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基甲胺是某些胰高血糖素样肽
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1受体激动剂，包括WO2018/109607中公开的某些1
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[2
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氧杂环丁烷
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基甲基]‑
1H
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苯并咪唑化合物的制备中的关键中间体。WO2018/109607中公开的制备(S)
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氧杂环丁烷
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基甲胺的方法是由(S)
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((苄氧基)甲基)环氧乙烷开始的五步法。第一步骤是扩环步骤，其将环氧乙烷扩大为氧杂环丁烷。在倒数第二个步骤中，使用叠氮化钠引入胺基团的氮，在最后一个步骤中，将叠氮化物中间体还原以提供胺基团。叠氮化物类化合物是高毒性的。某些叠氮化物类化合物还表现出重大物理危险，因为它们对热和冲击敏感并且仅在少量外部能量输入下就可爆炸分解。因此，这种方法的最后两个步骤带来重大的责任并且需要大量和昂贵的安全措施。
[0003]需要资源密集度更低、更便宜和/或促进更高效生产的改进的方法。特别需要避免使用有毒和危险的叠氮化物类化合物的方法。此外，需要更简单的方法，其需要更少的操作。
[0004]本专利技术的方法通过在扩环步骤前引入受保护的氮来解决这些需求。通过两个苄基保护氮。
[0005]相应地，在一个实施方案中，本专利技术提供一种制备下式的化合物或其盐的方法：其包括以下步骤：i. 合并二苄胺和下式的化合物：然后加入碱以产生下式的化合物：ii. 在碱存在下取三甲基卤化亚砜（trimethylsulfuxonium halide）并与获自步
骤(i)的化合物的溶液合并和加热到40℃以上以产生下式的化合物：iii. 将获自步骤(ii)的化合物脱保护。
[0006]在一个实施方案中，式I的化合物是：或其盐。该式代表S
‑
对映异构体。
[0007]在一个实施方案中，式I的化合物是下式化合物的盐酸盐：。
[0008]在一个实施方案中，三甲基卤化亚砜（trimethylsulfuxonium halide）是三甲基碘化亚砜（trimethylsulfuxonium iodide）。
[0009]在一个实施方案中，步骤(ii)中的碱是与步骤(i)中所用的碱不同的碱。在一个实施方案中，步骤(ii)中的碱选自碱金属氢化物、位阻碱金属醇盐、在受阻醇溶剂中的烷基锂、碱金属双(三甲基甲硅烷基)氨基化物(alkali metal hexamethyldisilylazane)。在一个特定实施方案中，步骤(ii)中的碱选自：叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇锂、叔戊醇钠、氢化钾锂、氢化钠、氢化钾、在醇溶剂中的正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(sodium hexamethyldisilazide)或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(potassium hexamethyldisilazide)。在一个优选实施方案中，该碱是叔丁醇钾。
[0010]在一个实施方案中，步骤(ii)中的溶液包含选自极性非质子溶剂或受阻醇的溶剂。在一个特定实施方案中，该溶剂选自：叔丁醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N
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甲基
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吡咯烷酮或叔戊醇。在一个优选实施方案中，该溶剂是叔丁醇。
[0011]在一个实施方案中，步骤(ii)在高于70℃的温度下进行。在一个优选实施方案中，步骤(ii)在高于80℃的温度下进行。在另一优选实施方案中，步骤(ii)在80
‑
90℃的温度下进行。在另一优选实施方案中，步骤(ii)在80
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85℃的温度下进行。
[0012]在一个实施方案中，步骤(iii)使用钯催化剂进行。在一个优选实施方案中，钯催化剂是碳载钯。
[0013]该方法可进一步包括以下步骤（在本文中为步骤(iv)）：将碱和下式的化合物：其中R是H或酸保护基，与下式的化合物的溶液合并：以产生下式的化合物：。
[0014]在步骤(iv)的一个实施方案中，式V和VI的化合物中的R是H或C1‑4烷基。在一个实施方案中，R是H。在另一实施方案中，R是C1‑4烷基，优选甲基。
[0015]在一个实施方案中，R是H，且步骤(iv)包括将碱和3
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氟
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硝基苯甲酸与下式的化合物的溶液合并：以产生下式的化合物：。
[0016]在一个实施方案中，R是甲基，且步骤(iv)包括将碱和3
‑
氟
‑4‑
硝基苯甲酸甲酯添加到下式的化合物的溶液中：
以产生下式的化合物：。
[0017]从步骤(iv)继续，该方法可进一步包括以下步骤（在本文中为步骤(v)）：还原下式的化合物的硝基：以产生下式的化合物：。
[0018]在步骤(v)的一个实施方案中，式VI和VII的化合物中的R是H。在步骤(v)的另一实施方案中，式VI和VII的化合物中的R是C1‑4烷基，优选甲基。
[0019]从步骤(v)继续，该方法可进一步包括以下步骤：vi. 进行与下式的化合物：和下式的化合物的酰胺偶联反应：
以产生下式的化合物：或其盐；vii. 对获自步骤(vi)的化合物进行环化反应以产生下式的化合物：和任选反应以形成其可药用盐。
[0020]在步骤(vi)和(vii)的一个实施方案中，式VII、IX和X的化合物中的R是H。在步骤(vi)和(vii)的另一实施方案中，式VII、IX和X的化合物中的R是C1‑4烷基，优选甲基。
[0021]在一个实施方案中，式VI、VII、IX和X的化合物中的R是酸保护基，且该方法进一步包括以下步骤（在本文中为步骤(viii)）：水解酯基团以产生其中R是H的式X的酸化合物：和任选反应以形成其可药用盐。
[0022]在一个实施方案中，在步骤(vii)或步骤(viii)中形成的化合物是下式化合物的叔丁基胺盐：
。
[0023]优选地，该化合物是下式化合物的叔丁基胺盐：。
[0024]在一个实施方案中，提供下式的化合物：或其盐。
[0025]在一个优选实施方案中，该化合物是下式的化合物：或其盐。该式代表S
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对映异构体。
[0026]在本文中进一步提供下式的化合物：
在下式的化合物或其可药用盐的制备中的用途：。
[0027]步骤(i)中的环氧化物的形成是已知的，例如Synthetic Communications, 45: 2576
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备下式的化合物或其盐的方法：其包括以下步骤：i. 合并二苄胺和下式的化合物：然后加入碱以产生下式的化合物：ii. 在碱存在下取三甲基卤化亚砜并与获自步骤(i)的化合物的溶液合并和加热到40℃以上以产生下式的化合物：iii. 将获自步骤(ii)的化合物脱保护。2.根据权利要求1的方法，其中制成的化合物是下式的化合物：或其盐。3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中所述三甲基卤化亚砜是三甲基碘化亚砜。4.根据权利要求1至3任一项的方法，其中步骤(ii)中的碱选自：叔丁醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔戊醇钾、叔戊醇锂、叔戊醇钠、氢化钾锂、氢化钠、氢化钾、在醇溶剂中的正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。5.根据权利要求4的方法，其中所述碱是叔丁醇钾。6.根据权利要求1至5任一项的方法，其中步骤(ii)中的溶液包含选自叔丁醇、二甲亚
砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N
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甲基
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吡咯烷酮或叔戊醇的溶剂。7.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂是叔丁醇。8.根据权利要求1至7任一项的方法，其中步骤(ii)在高于70℃的温度下进行。9.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：