用于诱导抗原特异性免疫耐受的化合物制造技术

本发明专利技术公开了用于在受试者中诱导抗原特异性免疫耐受的化合物，所述化合物包含抗原、聚合物接头和肝靶向部分，其中所述聚合物接头包含末端单元，所述末端单元缺乏二硫酯和二硫代苯甲酸酯中的每者，并且其中所述末端单元赋予所述化合物处于溶液中时改善的稳定性。予所述化合物处于溶液中时改善的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于诱导抗原特异性免疫耐受的化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年8月7日提交的美国临时专利申请号63/062,858以及于2019年9月20日提交的美国临时专利申请号62/903,609的优先权的权益，它们各自的公开内容据此全文以引用方式并入本文。
[0003]序列表的引用
[0004]根据35 U.S.C.
§
1.52(e)，经由EFS
‑
Web以ASCII文本文件提交的序列表据此以引用方式并入。序列表的ASCII文本文件的名称是ANOK037WO_ST25.TXT，ASCII文本文件的创建日期是2020年9月16日，并且ASCII文本文件的大小是104KB。


[0005]本文所公开的若干实施方案总体涉及用于诱导对所关注的特异性抗原的免疫耐受的化合物和组合物(包括药学上可接受的组合物)、生成这样的组合物的方法，以及用于诱导抗原特异性耐受的方法/用途。

技术介绍

[0006]肝脏涉及多种致耐受性过程。例如，其在对从肠道流出的血液中吸收的无害非自体抗原或者肝代谢活动所致的新形成的抗原的免疫耐受发展中发挥着作用。像这样的无害抗原无法在健康个体中诱导免疫反应。针对CD4+和CD8+ T细胞的抗原特异性免疫耐受和交叉耐受诱导分别归因于肝脏中的各种细胞类型，包括肝细胞和肝窦内皮细胞(LSEC)。肝细胞是构成肝实质的主要细胞类型，并且它们可以处理和呈递MHC
‑
I
‑
和MHC
‑<br/>II上的抗原，以分别向CD8+和CD4+ T细胞发信号。LSEC有效地清除、处理并将来自血流的MHC
‑
I和MHC
‑
II上的可溶性抗原呈递给循环淋巴细胞，通常导致诱导CD4+调节性T细胞或无能CD8+ T细胞。

技术实现思路

[0007]本文所公开的一些实施方案涉及致耐受性分子(例如致耐受性构建体、致耐受性化合物等)和/或致耐受性分子在诱导患者的免疫耐受的方法中的用途。在一些实施方案中，致耐受性分子令人惊奇地显示出改善的稳定性。在一些实施方案中，致耐受性分子包含一种或多种抗原(例如，诱导体内免疫反应和/或不希望的免疫反应的物质)。在若干实施方案中，抗原为全长蛋白(例如天然抗原)、其片段(例如免疫原性部分)、其模拟表位等(为简明起见，统称为抗原，除非另外指明为特定类型，例如片段)。在若干实施方案中，本文所公开的致耐受性分子被构造成诱导对期望免疫耐受的抗原的免疫耐受。在若干实施方案中，致耐受性分子包含期望免疫耐受的抗原。在若干实施方案中，致耐受性分子包含一个或多个靶向部分(例如肝靶向部分)。在若干实施方案中，靶向部分和抗原经由连接基团彼此结合。在若干实施方案中，肝靶向部分与期望耐受性的抗原共价结合(例如通过连接基团)。
[0008]在若干实施方案中，如本文别处所公开，构建体包含期望耐受性的抗原、包含聚合物部分的接头、一个或多个肝靶向部分，以及与聚合物部分连接的末端单元。在若干实施方
案中，末端单元缺乏二硫酯官能团(例如二硫代苯甲酸酯(DTB)基团)。在若干实施方案中，抗原在构建体内与接头的一端(例如末端)结合(例如共价地)，并且末端单元与接头的另一端(例如末端)结合(例如共价地)。在若干实施方案中，靶向剂沿着接头的聚合物部分(例如接头的聚合物部分的一部分)结合和/或修饰接头的聚合物部分。在若干实施方案中，接头的聚合物部分可以通过可逆加成断裂链转移反应(RAFT)形成。这些RAFT反应使用RAFT试剂来执行，该RAFT试剂生成和/或作为链转移剂(CTA)。在若干实施方案中，官能化二硫酯为CTA片段(例如DTB等)，并且在反应(例如聚合)完成之后，其在构建体内形成封端基团(作为CTA残余部分)。令人惊奇地，尽管总体构建体本身的较小特征，现已发现，使用末端单元(非二硫酯)从构建体置换CTA残余部分(例如，二硫酯部分)使整个构建体稳定化，给予构建体用于例如药物组合物的尤其有利的特性。
[0009]例如，在若干实施方案中，与具有封端基团的分子(例如，CTA的二硫酯残余部分)相比，具有末端单元和抗原封端的接头的构建体在储存期间(例如，处于缓冲溶液或用于使构建体递送至患者的一些其他媒介物中)具有更好的稳定性。在其中接头的端基是抗原和缺乏二硫酯的末端单元(例如缺乏DTB的末端单元)的若干实施方案中，构建体具有增强的稳定性。在若干实施方案中，在5天、14天和/或28天的时段内，当储存于缓冲溶液中时，具有末端单元和抗原封端的接头的构建体降解小于或等于约：0.1％、0.5％、1.0％、2.0％、2.5％、5％、或跨越和/或包括前述值的范围。在若干实施方案中，构建体的降解可以通过HPLC或其他常规方式由主峰面积损失来测量。在若干实施方案中，在5天、14天和/或28天的时段内，相对于具有二硫酯封端基团(例如DTB)的构建体而言，具有末端单元和抗原封端的接头的构建体的稳定性(例如，如通过HPLC等由主峰面积损失所测量)改善5％、10％、15％、或20％(或跨越和/或包括前述值的范围)。
[0010]在若干实施方案中，接头的聚合物部分由不同的重复单元构成。在若干实施方案中，如本文别处所公开，沿着接头的聚合物部分的长度的某些重复单元可以与肝靶向部分结合。在若干实施方案中，肝靶向部分包含一个或多个半乳糖基化部分、葡糖基化部分、或它们的组合。在若干实施方案中，肝靶向部分可包含一种类型的多个肝靶向部分，或者多于一种类型的多个肝靶向部分(例如，2、3、4、或更多种类型的不同肝靶向剂的混合物)例如，在其中构建体包含一种类型的肝靶向部分(例如N
‑
乙酰半乳糖胺)的若干实施方案中，肝靶向部分的多个单元可以沿着接头的聚合物部分在重复单元上分布(例如，随机地，以嵌段，或按梯度)。在其中构建体包含多于一种类型的肝靶向部分(例如，半乳糖、葡萄糖、半乳糖胺、葡糖胺、N
‑
乙酰半乳糖胺和/或N
‑
乙酰葡糖胺靶向剂中的两种或更多种)的若干实施方案中，这些不同的肝靶向部分也可以沿着接头的聚合物部分在重复单元上分布(例如，随机地，以嵌段，或按梯度)。
[0011]在若干实施方案中，如本文别处所公开，接头的聚合物部分可以包含共聚物(例如，无规共聚物、梯度共聚物、嵌段共聚物、或前述的混合物)。如本文别处所公开，例如，聚合物可以包含多于一种类型的重复单元。例如，在若干实施方案中，共聚物包括与不同肝靶向部分(例如，多于一种类型的肝靶向部分)结合的不同重复单元，和/或与肝靶向剂结合的重复单元以及缺乏肝靶向剂的其他间隔重复单元的混合物。为了举例说明，在若干实施方案中，聚合物部分可以包含并且/或者是基于丙烯酰基的聚合物(例如，基于丙烯酸酯的单元或其衍生物、基于丙烯酰胺的单元或其衍生物等、或任何前述的组合)。在若干实施方案
中，丙烯酰基部分包含一个或多个丙烯酰基单元(例如，丙烯酰基衍生物，包括丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺、任何前述的衍生物、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在受试者中诱导抗原特异性免疫耐受的抗原特异性致耐受性化合物，所述化合物包含：期望耐受性的抗原；其中所述期望耐受性的抗原在单独呈递给所述受试者时能够在所述受试者中诱导不希望的免疫反应；聚合物接头，所述聚合物接头包含：包含第一丙烯酰基单元和第二丙烯酰基单元的共聚物，所述第一丙烯酰基单元包含第一C
‑
酰胺基或C
‑
羧基官能团，并且所述第二丙烯酰基单元包含第二C
‑
酰胺基或C
‑
羧基官能团；其中所述第二C
‑
酰胺基或C
‑
羧基官能团与脂族基团、醇、或脂族醇缀合；其中所述聚合物接头经由二硫键或二硫烷基乙酯与所述期望耐受性的抗原结合；其中所述聚合物接头包含末端单元，所述末端单元缺乏二硫酯和二硫代苯甲酸酯(DTB)中的每者，并且其中所述末端单元赋予所述化合物处于溶液中时改善的稳定性；以及肝靶向部分；其中所述肝靶向部分通过所述第一C
‑
酰胺基或C
‑
羧基官能团和聚醚与所述第一丙烯酰基单元连接。2.根据权利要求1所述的化合物，其中相对于包括作为链转移剂(CTA)残余部分的二硫酯部分的化合物而言，所述化合物具有改善的稳定性。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述末端单元是异丁腈。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述二硫键或所述二硫烷基乙酯各自被构造成在向所述受试者施用所述化合物时裂解，并且从所述聚合物接头释放所述期望耐受性的抗原。5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述末端单元缺乏三硫代碳酸酯和黄原酸酯中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的化合物，其中当以1mg/mL的化合物浓度处于10mM乙酸钠和274mM山梨糖醇的溶液中时，在23℃至27℃的温度下，所述化合物在28天的时段内降解少于5.0％。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述末端单元包含与所述聚合物接头的碳键合的碳原子，由此在所述聚合物接头与所述末端单元之间提供碳
‑
碳键。8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述末端单元通过在偶氮化合物与所述聚合物接头的前体之间执行反应来提供，所述前体包含二硫酯、二硫代苯甲酸酯、三硫代碳酸酯、或黄原酸酯。9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述偶氮化合物是偶氮二异丁睛(AIBN)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中末端单元是异丁腈。11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述末端单元缺乏S原子或芳基中的一种或多种。12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述末端单元通过偶氮化合物与所述化合物的前体之间的反应提供在所述化合物上。13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述偶氮化合物是偶氮二烷基腈。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述偶氮化合物是偶氮二异丁睛(AIBN)。15.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物的前体包含二硫酯。16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述第一丙烯酰基单元包含第一乙基乙酰胺基官能团，并且所述第二丙烯酰基单元包含第二乙基乙酰胺基官能团。17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述肝靶向部分通过所述第一乙基乙酰胺基官能团与所述聚合物接头结合，并且其中所述肝靶向部分直接地或通过包含脂族基团、聚醚、或聚氨基的连接基团与所述第一丙烯酰基单元连接。18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述第二乙基乙酰胺基官能团与脂族基团、醇、或脂族醇连接，并且其中充当间隔基。19.一种组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物。20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物包含药学上可接受的载体。21.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物用于诱导对所述抗原的耐受性的用途。22.一种诱导对抗原耐受的方法，受试者能够针对该抗原发展不希望的免疫反应，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至18中任一项所述的化合物。23.根据权利要求22所述的方法，其中在所述受试者暴露于所述抗原之前、在所述受试者已暴露于所述抗原之后、或两者，施用所述化合物。24.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物用于制备诱导对抗原的耐受性或者治疗不希望的免疫反应的药物的用途。25.一种用于在受试者中诱导抗原特异性免疫耐受的化合物，所述化合物包含抗原、包含聚合物部分的聚合物接头，以及肝靶向部分；其中所述接头经由二硫键或二硫烷基乙酯与所述抗原结合；其中所述二硫键或所述二硫烷基乙酯各自被构造成在向所述受试者施用所述化合物时裂解，并且从所述聚合物接头释放所述抗原；其中所述聚合物接头包含末端单元，所述末端单元缺乏二硫酯和二硫代苯甲酸酯(DTB)中的每者，并且其中所述末端单元赋予所述化合物处于溶液中时改善的稳定性。26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述聚合物部分是共聚的，并且包含第一重复单元和第二重复单元。27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述肝靶向部分直接地或通过所述第一单元的连接基团与所述第一单元连接。28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述第一单元包含第一C
‑
酰胺基或第一C
‑
羧基官能团，并且所述连接基团为脂族基团、聚醚、或聚氨基。29.根据权利要求26至28中任一项所述的化合物，其中所述第一重复单元是第一丙烯酰基单元，并且所述第二重复单元是第二丙烯酰基单元。30.一种抗原特异性致耐受性化合物，其包含式1：
其中：m为约1至100的整数；X包含抗原；Y为具有选自以下的式的接头部分：其中：q为0至100的整数；k为0至10的整数；R1选自
‑
CH2‑
、
‑
(CH2)2‑
C(CH3)(CN)
‑
、
‑
(CH2)2‑
C(CH3)(CH3)
‑
、
‑
(CH2)2‑
CH(CH3)
‑
和
‑
CH
(CH3)
‑
；并且X1和X2独立地选自直接键、
‑
NR6‑
和
‑
O
‑
；v为0至10的整数；d为0至5的整数；d'为0至50的整数；R6为H或任选取代的C1‑6烷基；Y'为W1与W2或W3与W4的无规共聚物、梯度共聚物、或嵌段共聚物，其中W1、W2、W3和W4如下所示：其中Y中W1或W3的重复单元数表示为p，并且其中p为至少约1的整数；其中Y中W2或W4的重复单元数表示为r，并且其中r为至少约1的整数；其中p和r的总和的范围为100至200；其中X3选自
‑
C(O)
‑
NH
‑
或
‑
C(O)O
‑
；X4为
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
C(O)O
‑
、或
‑
C(O)
‑
OH；R9为直接键或
‑
[((CH2)
h
X5)
t
‑
((CH2)
h'
X6)
t'
]
‑
；其中X5和X6独立地选自直接键、
‑
CNR
6'
‑
和
‑
O
‑
；其中R
6'
的每个实例独立地为H或任选取代的
‑
C1‑6烷基；R
10
不存在，为H，或者为
‑
[((CH2)
h”X7)
t”‑
((CH2)
h”'
X8)
t”'
]
‑
H；其中X7和X8独立地选自直接键、
‑
CNR
6”‑
和
‑
O
‑
；其中R
6”的每个实例独立地为H或任选取代的
‑
C1‑6烷基；其中t、t'、h、h'、t”、t”'、h”和h”'各自独立地为等于或至少0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或20的整数；R
13
的每个实例独立地为H、甲基、或任选取代的
‑
C1‑6烷基；EU为末端单元，其中EU包含与所述接头的碳键合的碳原子，由此在所述接头与所述末端单元之间形成碳
‑
碳键；并且
Z包含肝靶向部分。31.根据权利要求30所述的化合物，其中EU由以下表示：其中R
14
选自任选取代的C1‑
11
烷基；
‑
CN；任选取代的
‑
C(＝NH)NH2；任选取代的杂环基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的芳烷基；任选取代的杂芳烷基；C
‑
羧基(
‑
C(O)OR)，其中R为
‑
H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6亚烷基、或任选取代的苯基；任选取代的C
‑
酰胺基(
‑
C(O)NR
A
R
B
)，其中R
A
和R
B
独立地为
‑
H或任选取代的C1‑6烷基；任选取代的琥珀酰亚胺酯；任选取代的异吲哚啉
‑
1,3
‑
二酮；烷基硅烷；并且其中R
12
的每个实例独立地为氢、任选地被卤素、C
‑
羧基、
‑
氨基、或
‑
OH取代的C1‑
10
烷基，或者R
12
的每个实例一起提供任选取代的C3‑6环烷基。32.根据权利要求30所述的化合物，其中R
14
上的每个任选的取代选自C1‑3烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6亚烷基、羟基、氨基、卤素、C
‑
羧基(其中R为
‑
H、C1‑6烷基、或聚乙二醇(PEG))。33.根据权利要求1所述的化合物，其中EU选自
34.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中p与r的比率为约1:1。35.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中p与r的比率为约4:1。36.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中Y为Ya'，并且k为2；R1为
‑
(CH2)2‑
C(CH3)(CN)
‑
；X3为
‑
C(O)
‑
NH
‑
，h为2，X5为
‑
O
‑
，t为2，并且t'为0，使得X3和R9一起为
‑
C(O)
‑
NH
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
。37.根据权利要求30至33中任一项所述的化合物，其中Y为Ye'，并且其中
q为0；k为2；R1为
‑
(CH2)2‑
C(CH3)(CN)
‑
；X3和R9一起为
‑
C(O)
‑
NH
‑
(CH2)2‑
(O
‑
CH2‑
CH2)
t
‑
；t为1；并且Z为半乳糖、葡萄糖、半乳糖胺、葡糖胺、N
‑
乙酰半乳糖胺、或N
‑
乙酰葡糖胺中的一种或多种。38.根据权利要求36或37所述的化合物，其中q为0。39.根据权利要求36或37所述的化合物，其中q为3。40.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中当以1mg/mL的化合物浓度处于10mM乙酸钠和274mM山梨糖醇的溶液中时，在23℃至27℃的温度下，所述化合物在28天的时段内降解少于2.0％。41.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述肝靶向部分为半乳糖、葡萄糖、半乳糖胺、葡糖胺、N
‑
乙酰半乳糖胺和/或N
‑
乙酰葡糖胺。42.根据权利要求41所述的化合物，其中Z在其C1、C2或C6处与Y键合。43.根据权利要求42所述的化合物，其中Z为N
‑
乙酰半乳糖胺或N
‑
乙酰葡糖胺。44.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述抗原是全长抗原的致耐受性部分。...

【专利技术属性】
技术研发人员：S康托斯，D维塔拉纳，SA伊斯罗，
申请(专利权)人：阿诺基昂股份公司，
类型：发明
国别省市：