再生功能神经元以治疗出血性中风制造技术

本文档提供了涉及治疗患有出血性中风的哺乳动物的方法和材料。例如，提供了用于向患有出血性中风的哺乳动物施用含有编码NeuroD1多肽的外源性核酸以及编码D1x2多肽的外源性核酸的组合物的方法和材料。核酸的组合物的方法和材料。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】再生功能神经元以治疗出血性中风
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月17日提交的美国专利申请序列第62/916,706号的权益。在先申请的公开内容被视为本申请的公开内容的一部分(并且通过引用并入本申请的公开内容中)。


[0003]本文档涉及涉及治疗患有出血性中风的哺乳动物的方法和材料。例如，本文档提供了用于向患有出血性中风的哺乳动物施用含有编码NeuroD1多肽(或其生物活性片段)的外源性核酸和编码Dlx2多肽(或其生物活性片段)的核酸的组合物的方法和材料。

技术介绍

[0004]中风是一种影响通向脑和脑内的动脉的疾病。在美国，中风是第五大死亡原因以及残疾的主要原因。当携带氧气和营养物质至脑的血管被凝块阻塞或破裂时，就会发生中风(Bonnard等人，《中风(Stroke)》，50：1318
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1324(2019))。当这种情况发生时，部分脑无法获得其需要的血液(和氧气)，因此其和脑细胞都会死亡。中风可以由阻塞血液流向脑(称为缺血性中风)的凝块或由血管破裂和阻止血液流向脑(称为出血性中风)引起。短暂性缺血性发作(TIA)或“小中风”是由暂时性凝块引起的。神经成像、组织化卒中医疗(organized stroke care)、专用神经
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ICU以及医疗和外科手术管理的最新进展已经改善了出血性中风的管理。然而，对于患有出血性中风的患者的治疗，仍存在显著的未满足的需要。

技术实现思路

[0005]本文档提供了涉及治疗患有出血性中风的哺乳动物的方法和材料。例如，本文档提供了用于向患有出血性中风的哺乳动物施用含有编码NeuroD1多肽(或其生物活性片段)的外源性核酸和编码Dlx2多肽(或其生物活性片段)的核酸的组合物的方法和材料。
[0006]通常，本文档的一方面的特征在于用于在患有出血性中风并且需要(1)产生新的谷氨酸能神经元；(2)增加GABA能神经元的存活率；(3)产生新的非反应性星形胶质细胞；或(4)减少反应性星形胶质细胞的数量的哺乳动物体内进行所述(1)、(2)、(3)或(4)的方法。所述方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)向所述哺乳动物施用包括编码神经源性分化1(NeuroD1)多肽或其生物活性片段的外源性核酸以及编码远端缺失同源盒2(Dlx2)多肽或其生物活性片段的外源性核酸的组合物。所述哺乳动物可以是人。所述出血性中风可能是由于选自由以下组成的组的病状引起的：缺血性中风；身体损伤；肿瘤；炎症；感染；由心脏骤停或严重低血压(休克)引起的全局缺血；由缺氧、低血糖或贫血引起的缺氧
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缺血性脑病；脑膜炎；以及脱水；或其任何两种或更多种的组合。所述施用步骤可以包括向脑中的所述出血性中风的位置递送包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸的表达载体以及包括编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的表达载体。所述施用步骤可以包括向脑中的所述出血性中风的位置递送包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸的重组病
毒表达载体以及包括编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的重组病毒表达载体。所述施用步骤可以包括向脑中的所述出血性中风的位置递送包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸的重组腺相关病毒表达载体以及包括编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的重组腺相关病毒表达载体。所述施用步骤可以包括向脑中的所述出血性中风的位置进行立体定向颅内注射。所述施用步骤可以进一步包括在一个表达载体、一个重组病毒表达载体或一个重组腺相关病毒表达载体上施用编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的所述外源性核酸以及编码Dlx2多肽或其生物活性片段的所述外源性核酸。所述组合物可以包括约1μL到约500μL的药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体含有浓度为10
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个腺相关病毒颗粒/毫升的包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸以及编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的载体的腺相关病毒。可以将所述组合物以约0.1微升/分钟到约5微升/分钟的受控流速注射到所述哺乳动物的脑中。
[0007]另一方面，本文档的特征在于用于在患有出血性中风并且需要(1)产生新的GABA能和谷氨酸能神经元；(2)增加GABA能和谷氨酸能神经元的存活率；(3)产生新的非反应性星形胶质细胞；或(4)减少反应性星形胶质细胞的数量的哺乳动物体内进行所述(1)、(2)、(3)或(4)的方法。所述方法包括(或基本上由以下组成或由以下组成)在发生所述出血性中风3天内向所述哺乳动物施用包括编码神经源性分化1(NeuroD1)多肽或其生物活性片段的外源性核酸以及编码远端缺失同源盒2(Dlx2)多肽或其生物活性片段的外源性核酸的组合物。所述哺乳动物可以是人。所述出血性中风可能是由于选自由以下组成的组的病状引起的：脑出血；动脉瘤；颅内血肿；蛛网膜下出血；脑外伤；高血压；血管薄弱；血管畸形；缺血性中风；身体损伤；肿瘤；炎症；感染；由心脏骤停或严重低血压(休克)引起的全局缺血；由缺氧、低血糖或贫血引起的缺氧
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缺血性脑病；脑膜炎；以及脱水；或其任何两种或更多种的组合。所述施用步骤可以包括向脑中的所述出血性中风的位置递送包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸的表达载体以及包括编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的表达载体。所述施用步骤可以包括向脑中的所述出血性中风的位置递送包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸的重组病毒表达载体以及包括编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的重组病毒表达载体。所述施用步骤可以包括向脑中的所述出血性中风的位置递送包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸的重组腺相关病毒表达载体以及包括编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的重组腺相关病毒表达载体。所述施用步骤可以包括向脑中的所述出血性中风的位置进行立体定向颅内注射。所述施用步骤可以进一步包括在一个表达载体、一个重组病毒表达载体或一个重组腺相关病毒表达载体上施用编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的所述外源性核酸以及编码Dlx2多肽或其生物活性片段的所述外源性核酸。所述组合物可以包括约1μL到约500μL的药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体含有浓度为10
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个腺相关病毒颗粒/毫升的包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸以及编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的载体的腺相关病毒。可以将所述组合物以约0.1微升/分钟到约5微升/分钟的受控流速注射到所述哺乳动物的脑中。
[0008]除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语的含义与本专利技术涉及的领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管类似或等效于本文所述的方法和材料的方法和材料可以用于实践或测试本专利技术，但下文描述了合适的方法和材料。本文所提及的
所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用整体并入本文。在发生冲突的情况下，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在患有出血性中风并且需要(1)产生新的谷氨酸能神经元；(2)增加GABA能神经元的存活率；(3)产生新的非反应性星形胶质细胞；或(4)减少反应性星形胶质细胞的数量的哺乳动物体内进行所述(1)、(2)、(3)或(4)的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物施用包括编码神经源性分化1(NeuroD1)多肽或其生物活性片段的外源性核酸和编码远端缺失同源盒2(Dlx2)多肽或其生物活性片段的外源性核酸的组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述出血性中风是由于选自由以下组成的组的病状引起的：缺血性中风；身体损伤；肿瘤；炎症；感染；由心脏骤停或严重低血压(休克)引起的全局缺血；由缺氧、低血糖或贫血引起的缺氧
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缺血性脑病；脑膜炎；以及脱水；或其任何两种或更多种的组合。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤包括向脑中的所述出血性中风的位置递送包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸的表达载体以及包括编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的表达载体。5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述施用步骤包括向脑中的所述出血性中风的位置递送包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸的重组病毒表达载体以及包括编码Dlx2多肽或其牛物活性片段的核酸的重组病毒表达载体。6.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中所述施用步骤包括向脑中的所述出血性中风的位置递送包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸的重组腺相关病毒表达载体以及包括编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的重组腺相关病毒表达载体。7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中所述施用步骤包括向脑中的所述出血性中风的位置进行立体定向颅内注射。8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中所述施用步骤进一步包括在一个表达载体、一个重组病毒表达载体或一个重组腺相关病毒表达载体上施用编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的所述外源性核酸以及编码Dlx2多肽或其生物活性片段的所述外源性核酸。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包括约1μL到约500μL的药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体含有浓度为10
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个腺相关病毒颗粒/毫升的包括编码NeuroD1多肽或其生物活性片段的核酸以及编码Dlx2多肽或其生物活性片段的核酸的载体的腺相关病毒。10.根据权利要求9所述的方法，其中将所述组合物以约0.1微升/分钟到约5微升/分钟的受控流速注射到所述哺乳动物的脑中。11.一种用于在患有出血性中风并且需要(1)产生新的GABA能和谷氨酸能神经元；(2)增加GABA...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈功，
申请(专利权)人：宾州研究基金会，
类型：发明
国别省市：