本发明专利技术提供了一类阻断PD
【技术实现步骤摘要】
一类阻断PD
‑
1/PD
‑
L1结合的多肽抑制剂及其应用
[0001]本专利技术属于生物
,具体涉及阻断程序性死亡受体PD
‑
1与其靶点PD
‑
L1相互作用的一类多肽,可应用于制备抗肿瘤治疗的药物。
技术介绍
[0002]肿瘤免疫治疗已经成为治疗癌症的重要手段。在过去的十年,免疫检查点阻断疗法已经从理论概念发展成一个超过百亿美元的巨大市场。肿瘤细胞通常会表达一些免疫检查点,包括程序性死亡受体1(Programmed cell death 1,PD
‑
1)和及其配体(Programmed cell death 1ligand 1,PD
‑
L1),促进T细胞凋亡或限制细胞因子的分泌,逃避免疫系统的杀伤。因此,PD
‑
1/PD
‑
L1或其他的免疫检查点抑制剂主要是激活自身的免疫系统来有效控制肿瘤的生长,而不是直接攻击肿瘤细胞。目前,PD
‑
1/PD
‑
L1单克隆抗体抑制剂在肿瘤临床治疗中效果显著,如atezolizumab、durvalumab和avelumab已经被批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、肝细胞癌和霍奇金淋巴瘤等。但是这些单克隆抗体存在口服生物利用度低、免疫耐受、生产成本高、组织渗透性差和半衰期长的缺点。而多肽相较于单克隆抗体具有生产成本低、稳定性高、免疫原性小和组织渗透性高的优点。因此,多肽成为了一种新的选择,开发能够避免上述缺陷的多肽类抑制剂具有重要意义。在本专利技术中,根据免疫检查点的特点,设计新型的可以阻断PD
‑
1/PD
‑
L1结合的多肽抑制剂。
技术实现思路
[0003]本专利技术提供一类可以与PD
‑
L1特异性结合从而阻断PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用、调节免疫系统且具有抗肿瘤效果的多肽抑制剂。
[0004]为了实现上述目的,本专利技术提供了一类可以阻断PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用的多肽抑制剂,所述多肽具有两亲性α
‑
螺旋性质。
[0005]多肽的氨基酸序列为以下及具有其85%
‑
99%同一性序列的任意一种:
[0006]Peptide:H
‑
D
‑
W
‑
F
‑
K
‑
A
‑
F
‑
Y
‑
D
‑
K
‑
I
‑
N
‑
E
‑
T
‑
Y
‑
N
‑
K
‑
OH(H
‑
Asp
‑
Trp
‑
Phe
‑
Lys
‑
Ala
‑
Phe
‑
Tyr
‑
Asp
‑
Lys
‑
Ile
‑
Asn
‑
Glu
‑
Thr
‑
Tyr
‑
Asn
‑
Lys
‑
OH)。
[0007]多肽的结构式为:
[0008][0009]进一步地,所述多肽应用于阻断PD
‑
1/PD
‑
L1的相互作用,克服免疫逃逸。
[0010]所述多肽在制备治疗癌症药物中的应用:
[0011]本专利技术的抗PD
‑
L1多肽可用于制备抗肿瘤药物,或用于抗肿瘤治疗。优选地,所述肿瘤可选自乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌、黑色素瘤、肝癌等。但不限于抗肿瘤药
物或抗肿瘤治疗。
[0012]本专利技术技术方案如下:
[0013]本专利技术通过固相肽方式合成多肽,对已经连接好的第一个氨基酸的树脂进行溶胀后脱保护,缩合下一个氨基酸,以此类推,得到树脂肽进行切割,可获得多肽。所合成的多肽与PD
‑
L1具有高结合亲和力,通过均相时间分辨荧光(Homogeneous Time
‑
resolved Fluorescence,HTRF)技术表明,本专利技术的多肽抑制剂对PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用具有明显的阻断作用。
[0014]本专利技术的多肽在体外细胞共培养体系中能够抑制PD
‑
1/PD
‑
L1的相互作用。在肿瘤细胞MDA
‑
MB
‑
231和Jurkat细胞共培养体系中,肿瘤细胞MDA
‑
MB
‑
231的表面表达PD
‑
L1,Jurkat细胞表面表达PD
‑
1,PD
‑
L1/PD
‑
1的相互作用抑制Jurkat细胞的细胞因子的分泌。本专利技术的多肽抑制剂对Jurkat细胞分泌IL
‑
2有显著促进效果,表明本专利技术的多肽能够阻断PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用,恢复Jurkat细胞的免疫作用,发挥对肿瘤细胞MDA
‑
MB
‑
231的攻击。
[0015]本专利技术构建4T1荷瘤小鼠模型,用IFN
‑
γ诱导肿瘤PD
‑
L1表达,给药治疗期间,监测小鼠体重及肿瘤变化。给药结束后,给药组小鼠肿瘤明显小于阳性对照组,说明所述多肽具有抗肿瘤效果。小鼠血清IFN
‑
γ、IL
‑
4的浓度均有明显提升,且免疫组化技术显示在小鼠肿瘤组织中CD8
+
、GZMB和IFN
‑
γ均有明显表达,说明所述多肽具有调节肿瘤免疫系统的作用。
[0016]本专利技术的优点在于:
[0017]1.本专利技术的多肽可以有效阻断PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用,在体内外模型中表现良好,具体效果为显著提高T细胞的活性,使其消除免疫抑制的作用,阻止肿瘤细胞的免疫逃逸进而产生抑瘤效果。
[0018]2.本专利技术的多肽相较于单克隆抗体,有着更好的肿瘤组织穿透力,可以降低免疫原性。
[0019]3.本专利技术的多肽生物相容性高,不会对正常细胞及机体产生其他影响。
[0020]4.本专利技术的多肽可以采用固相合成的方法制备,简单易行,成本低。
附图说明
[0021]图1为使用HTRF技术检测所述多肽在体外对PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用的阻断本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一类阻断PD
‑
1/PD
‑
L1结合的多肽抑制剂,其特征在于,所述多肽抑制剂的氨基酸序列为以下及具有其85%
‑
99%同一性序列的任意一种:Peptide:H
‑
D
‑
W
‑
F
‑
K
‑
A
‑
F
‑
Y
‑
D
‑
K
‑
I
‑
N
...
【专利技术属性】
技术研发人员:芮蒙杰,蔡敏,冯春来,张稳,季薇,
申请(专利权)人:江苏大学,
类型:发明
国别省市:
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。