一种具有控释作用的手足口疫苗可溶性微针制造技术

本发明专利技术公开了一种具有控释作用的手足口疫苗可溶性微针，包括针体和背衬，针体包括手足口疫苗和基质材料组成，基质材料为由纳米材料与聚合物组合构成的两相体系；其中纳米材料选自纳米多孔二氧化硅、纳米羟基磷灰石、纳米磷酸三钙中的一种，聚合物选自聚乳酸

【技术实现步骤摘要】
一种具有控释作用的手足口疫苗可溶性微针


[0001]本专利技术涉及手足口疫苗的给药
，具体涉及一种具有控释作用的手足口疫苗可溶性微针。

技术介绍

[0002]手足口病是一种常见病，是由肠道病毒71型(Enterovirus71，EV71)、柯萨奇病毒A16型(Coxsackievirus A16，CA16)以及其它一些肠道病毒引起的急性传染病，其中EV71引起的危害最为严重。手足口病在中国、日本、韩国、马来西亚，新加坡，泰国，越南都曾爆发过疫情。尤其是我国，全国各地均有发生，发病率为37.01/10万～205.06/10万，病死率在6.46/10万～51.1/10万之间，因此抗手足口病，是现代人面临的不可回避的严峻问题。目前，该疾病尚无特效治疗药物，临床上常以抗病毒药物治疗为主。EV71疫苗的研发主要包括灭活的全病毒疫苗，减毒活疫苗，病毒样颗粒疫苗和DNA疫苗。2016年月中国疾病预防控制中心发布的(肠道病毒71型灭活疫苗使用技术指南)指出EV71疫苗的基础免疫程序为2剂次，间隔1个月。
[0003]目前，EV71疫苗多以注射剂进行给药，针头的频繁注射容易导致患者的依从性差。EV71疫苗属于生物大分子，由于皮肤存在角质层障碍导致药物难以透过进入皮肤。因此，亟待一种新型的控释EV71疫苗递送途径。
[0004]微针作为一种新型药物递送系统，可以打破皮肤的角质层障碍，到达表皮层而不触及真皮层的神经末梢，达到无痛微创给药，且给药效果远远突破了传统经皮给药制剂。可溶性微针是微针研究中进展最快的类型，它可以刺入皮内后自行溶解且不造成有害残留；为减少EV71疫苗的用药次数，故可考虑开发具有控释作用的EV71疫苗可溶性微针。
[0005]聚合纳米生物复合材料(Polymeric nano
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biocomposites，PNB)可由纳米材料与聚合物的组合形成两相体系，先是纳米材料通过化学键合、物理吸附等方式结合药物，再与聚合物通过溶液共混、熔融共混等方式制得。由于PNB具有可控的活性化学位点和极大的比表面积等特点，故可作为控释递送系统的载体材料。
[0006]从文献(丁源,陈新,涂家生,等.蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展[J].中国药科大学学报,2020,51(4):433
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440)可知，目前蛋白及多肽类药物长效化制剂的研究方向涉及植入剂、注射用微球和脂质体等，但“突释”现象、应用于蛋白类药物时对药物的稳定性和对人体的安全性问题，仍是这类制剂开发的难点。这也提醒我们，开发具有控释作用的EV71疫苗可溶性微针，也必须要关注能否解决“突释”问题。
[0007]如文献(Huinan Liu,Thomas J.Webster.Ceramic/polymer nanocomposites with tunable drug delivery capability at specific disease sites[J].Journal of Biomedical Materials Research Part A,2010,93A(3):1180
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1192)中，使用纳米羟基磷灰石负载骨形态发生蛋白，通过与PLGA溶液共混后，在体外释放试验中发现能改善“突释”现象，且达到30天以上的两相释放效果。该文献表明了选择特定的PNB材料(即纳米羟基磷灰石与PLGA的组合)负载大分子药物，具有解决“突释”的潜在可能性。
[0008]而由文献(Hua Zou,Shishan Wu,Jian Shen.Polymer/Silica Nanocomposites:Preparation,Characterization,Properties,andApplications[J].Chemical Reviews,2008,108:3893
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3957)可知：
①
PNB材料对机械性能的要求是尽可能地优化刚度和韧性之间的平衡；
②
改性与未改性的二氧化硅纳米颗粒对机械性能的影响不同，其主要原因是由于纳米材料表面的性质不同，使其在聚合物材料中的分布情况迥异，导致未改性纳米二氧化硅填充的PEN的机械性能低于纯PEN(聚萘二甲酸乙二醇酯)；
③
纳米材料的占比过高也会出现机械性能下降的情况。
[0009]可见，在选择不同种类与用量的纳米材料，对微针机械性能的影响是不一样的，这给开发控释型手足口疫苗可溶性微针之纳米材料的选择带来了不确定性。
[0010]经检索，现有涉及将手足口疫苗载入可溶性微针的相关文献如下：
[0011]如文献(Zhu,Zhuangzhi,Ye,Xiaohua,Ku,Zhiqiang,et al.Transcutaneous immunization via rapidly dissolvable microneedles protects against hand
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foot
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and
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mouth disease caused by enterovirus 71[J].Journal of Controlled Release:Official Journal of the Controlled Release Society,2016,243:291
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302)将EV71疫苗载入可溶性微针，选择单一材料透明质酸作为基质材料，模具法制备可溶性微针，实验结果表明所制得的微针递送1/10剂量的手足口疫苗，就能达到与肌肉注射相同的免疫应答和保护功效。但该技术方案的局限性在于：所制备EV71疫苗可溶性微针系速释型，刺入小鼠皮肤后2分钟内快速溶解释放封装的抗原，考察微针的性能指标只是稳定性、机械性能等，并未涉及“突释”问题的解决；故该技术方案并不适用于开发控释型手足口疫苗可溶性微针。
[0012]如公开号为CN 105311000A的中国专利、公开号为CN 104027324A的中国专利，虽然在权利要求书中简要提及了手足口疫苗载入可溶性微针的可能性，但2项专利的不足之处在于：说明书中仅针对乙肝疫苗可溶性微针的制备及免疫效果试验有实施例支持，未有实验数据支持控释手足口疫苗可溶性微针的。
[0013]也就是说，选择何种适宜的PNB材料，使制得的手足口疫苗可溶性微针具有较好的机械性能，是无法从现有文献知悉的，具有不确定性。
[0014]此外，文献(Shayan Fakhraei Lahiji,Yoojung Jang,et al.Effects of dissolving microneedle fabrication parameters on the activity of encapsulated lysozyme[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences,2018,117:290
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296)研究了聚合物的种类和浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有控释作用的手足口疫苗可溶性微针，包括针体和背衬，其特征在于，所述的针体包括手足口疫苗和基质材料组成，基质材料为由纳米材料与聚合物组合构成的两相体系；所述的纳米材料选自纳米多孔二氧化硅、纳米羟基磷灰石、纳米磷酸三钙中的一种，所述的聚合物选自聚乳酸
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羟基乙酸共聚物、聚乳酸、左旋聚乳酸中的一种；手足口疫苗与基质材料中的含量比为3:7。2.根据权利要求1所述的手足口疫苗可溶性微针，其特征在于，所述的基质材料为由纳米羟基磷灰石和聚乳酸构成的两相体系，其中纳米羟基磷灰石在基质材料中的质量占比为25～35％。3.根据权利要求2所述的手足口疫苗可溶性微针，其特征在于，所述的基质材料中，纳米羟基磷灰石在基...

【专利技术属性】
技术研发人员：周荔葆，廖辉，马凤森，刘苗苗，侯雅丹，徐国标，谢志宇，甄祖刚，王一平，姚崧源，
申请(专利权)人：辽宁成大生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：