阿昔替尼糖精共晶水合物制造技术

本发明专利技术提供了一种阿昔替尼

【技术实现步骤摘要】
阿昔替尼糖精共晶水合物


[0001]本专利技术涉及晶型药物分子
，具体涉及一种阿昔替尼糖精共晶水合物。

技术介绍

[0002]阿昔替尼为白色或类白色粉末，其化学名称为：6
‑
[2
‑
(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]‑3‑
E
‑
[2
‑
(吡啶
‑2‑
基)乙烯基]吲唑，分子式为C
22
H
18
N4OS，分子量为386.48，CAS号为319460
‑
85
‑
0，结构如下所示：
[0003][0004]阿昔替尼原研厂家是美国辉瑞公司，首先于2012年1月在美国获得FDA的批准。2015年4月29日，阿昔替尼获得CFDA批准，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼目前在多国上市，包括美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等，已成为晚期肾癌的标准治疗方案之一。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR
‑
l、VEGFR
‑
2和VEGFR
‑
3，抑制血管和淋巴管的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。一项随机、开放、国际多中心的III期临床试验中，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，阿昔替尼与索拉非尼相比，显著延长无进展生存期，且显示出总的良好的安全性。
[0005]据统计，在药物研发过程中有40％以上的候选药物因水溶性较差、渗透性差、生物利用度低，使得一些具有潜在临床价值的候选药物不能进入临床研究；对于这些难溶药物，近年来通过共晶技术解决药物难溶性问题尤受关注，共晶技术是一种不需要改变药物的分子结构，就能改善药物分子理化性质如提高稳定性、提高溶解度及生物利用度，提高其成药性的新技术。如已研究报道的黄酮类化合物槲皮素与咖啡因、可可碱、异烟酰胺制备成共晶后，生物利用度得到2.5～10倍的提高。
[0006]由于阿昔替尼本身存在的光敏性及难溶解性等诸多问题，本领域人员皆在尝试开发不同的晶型，得到更适于药用的阿昔替尼晶型。专利WO2006048751A1尝试阿昔替尼晶型研究，公开了阿昔替尼晶型I、晶型Ⅱ、品型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型
Ⅵ
、晶型
Ⅶ
和晶型
Ⅷ
等多种晶型，但单纯的改变阿昔替尼晶型，其溶解度并无较大改观，例如可用晶型IV在pH约为1的水
溶液中，溶解度约为0.55mg/ml，在pH约为2的水溶液中，溶解度仅为0.157mg/ml，在pH约为6.5的水溶液中，溶解度仅为2μg/ml；同时报道为了改善阿昔替尼的水溶性，制备了7种阿昔替尼酸式盐化合物，其溶解度取得了改善，但其暴露于高强度光下出现显著降解，均为光敏性阿昔替尼盐。专利CN200880016453公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型IX，晶型XII和晶型XV等多种晶型，晶型XXV及晶型XLI在溶解度及生物利用度方面均没有得到大的改善。
[0007]据目前的报道，从生物利用度、稳定性及可制造性等方面考虑，诸多已经公开的阿昔替尼晶型中，可用晶型只有晶型IV、晶型XLI，又由于晶型IV光暴露的极不稳定性，原研辉瑞公司最终选择光暴露降解量相对较少的晶型XLI作为上市晶型(可见CHMP评估报告)。但本领域技术人员通过专利CN200880016453的报道可知，上市晶型XLI光暴露后的效价降低至89％，为达到药用安全有效性，采用遮光工艺的制剂工艺仍不可避免。
[0008]此外，专利WO2015067224A1在专利WO2006048751A1公开的可得到的7种阿昔替尼酸式盐化合物基础上，进一步通过粉末衍射数据表征了7种阿昔替尼酸盐。专利CN201510509413.7公开制备了一种阿昔替尼富马酸盐结晶。然后续开发研究的一些列阿昔替尼溶剂合物晶型、阿昔替尼酸盐晶型、阿昔替尼新晶型均在成药安全性、溶解度、生物利用度或光稳定性等方面仍存在缺陷。
[0009]目前，阿昔替尼共晶体的研究报道较为罕见，仅见专利CN201910657224.2报道了一系列组胺释放抑制剂白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物，其中包含一种白藜芦醇与阿昔替尼以0.494摩尔比构成的共晶复合物，试图制备具有协同抗组胺作用的的共晶。
[0010]鉴于上述问题，进一步研究开发适于药用的阿昔替尼优势晶型，仍是目前需要解决的问题。

技术实现思路

[0011]针对现有技术的问题，本专利技术提供了一种阿昔替尼糖精共晶水合物，该共晶水合物具有确切的晶体学主要参数及原子空间位置；本专利技术另一方面提供了该共晶水合物的制备方法。
[0012]本专利技术具体技术方案如下：
[0013]第一方面，本专利技术提供了一种阿昔替尼
‑
水
‑
糖精共晶，所述共晶中，阿昔替尼、水、糖精的摩尔比为1:1:1，一分子阿昔替尼、一分子糖精、一分子水构成晶型的基本单元，具体结构如式I：
[0014][0015]优选地，所述阿昔替尼
‑
水
‑
糖精共晶，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在14.96
±
0.2
°
，19.11
±
0.2
°
，20.16
±
0.2
°
，23.17
±
0.2
°
，26.78
±
0.2
°
有特征峰。
[0016]优选地，所述阿昔替尼
‑
水
‑
糖精共晶，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在12.48
±
0.2
°
，14.56
±
0.2
°
，14.96
±
0.2
°
，19.11
±
0.2
°
，20.16
±
0.2
°
，23.17
±
0.2
°
，23.24
±
0.2
°
，26.78
±
0.2
°
，30.22
±
0.2
°
，41.01
±
0.2
°
有特征峰。
[0017]优选地，所述阿昔替尼
‑
水
‑
糖精共晶，使用Cu
‑
Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
[0018]优选地，所述的阿昔替尼
‑
水
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿昔替尼共晶水合物，其特征在于，所述共晶由活性药物成分阿昔替尼与共晶配体糖精构成。2.如权利要求1所述的阿昔替尼
‑
糖精共晶水合物，其特征在于，所述共晶中，阿昔替尼、水、糖精的摩尔比为1:1:1，共晶基本单元由一分子阿昔替尼、一分子水、一分子糖精构成，其晶体学参数是：三斜晶系，手性空间群为P
‑
1；晶胞参数为：1；晶胞参数为：α＝60.6820(10)
°
，β＝76.5060(10)
°
，γ＝75.9440(10)
°
，晶胞体积结构如下所示：3.如权利要求1所述的阿昔替尼
‑
糖精共晶水合物，其特征在于，所述共晶使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在14.96
±
0.2
°
，19.11
±
0.2
°
，20.16
±
0.2
°
，23.17
±
0.2
°
，26.78
±
0.2
°
有特征峰。4.如权利要求1所述的阿昔替尼
‑
糖精共晶水合物，其特征在于，所述共晶使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在12.48
±
0.2
°
，14.56
±
0.2
°
，14.96
±
0.2
°
，19.11
±
0.2
°<...

【专利技术属性】
技术研发人员：张明明，翟立海，李玲，张朝花，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：