5-马来酰亚胺色酮类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类活性化合物5

【技术实现步骤摘要】
5
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马来酰亚胺色酮类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种5
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马来酰亚胺色酮类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]炎症是人体中十分常见的一种重要的病理过程，是机体对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤时，就演变成了炎症。大多数的疾病都伴随着炎症的介导和发生，而炎症的介导和发生又使得疾病对于机体的损伤加重，如急性肺损伤、风湿性关节炎、糖尿病合并症、癌症、动脉粥样硬化、炎性肠病等。在这些过程中，促炎因子如TNF
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α、IL
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6、IL
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1β等都起到了重要的作用。通过使用抗炎试剂抑制这些细胞因子的过度产生是预防和治疗该类疾病最有效的策略之一。目前针对炎症的治疗药物虽然较多，但有些药物存在疗效低、副作用强等诸多缺陷。因此，设计和发现新的抗炎药物具有重要的临床和实际意义。
[0003]色酮是一类非常重要的杂环化合物，其作为优势骨架广泛分布于天然产物和生物活性分子中。在我国，色酮类化合物被用于中药已有很悠久的历史；在现代新药研发中，色酮被认为是一类药物活性优势骨架。马来酰亚胺，又称顺丁烯二酰亚胺，其作为活性母核存在于多类药物和生物活性分子结构中。将不同种类的药物活性化合物或其母核通过杂合进行新药设计是药物设计中的重要策略之一，杂合后的活性化合物与单体化合物相比，有可能具有新的药物活性、更好的药效或更高的成药性等。基于此策略多类新型杂合体先导化合物已被发现。因此，我们设计、合成了一系列新型5
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马来酰亚胺色酮类化合物，对合成的化合物进行了抗炎评价。

技术实现思路

[0004]本专利技术针对5
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马来酰亚胺色酮类化合物的抗炎活性进行研究，证明5
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马来酰亚胺色酮类化合物具有高效、广谱的抗炎用途。
[0005]为达到上述技术目的，本专利技术的技术方案为：
[0006]一种5
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马来酰亚胺色酮类化合物，结构如式(I)～(II)所示：
[0007][0008]式(I)～(II)中，R1或R3为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、芳基、取代芳基、卤素或乙酰氧基，R1或R3可以取代在苯环或者吡喃酮环上；R2或R4为环己基、丙酸甲酯基、苄基、芳基或取代芳基；
[0009]R1、R2、R3和R4中，所述芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰基、卤素或硝基。
[0010]本专利技术人，通过将色酮和马来酰亚胺杂合，设计并合成了不同种类的5
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马来酰亚胺色酮类化合物。通过对合成化合物的药理活性研究，证实了新型5
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马来酰亚胺色酮类化合物具有高效、广谱的抗炎用途。
[0011]作为优选，所述的R1为氢、甲基或氯；R2为环己基或苄基；R3为氢、甲基或氯；R4为环己基或苄基。
[0012]所述的5
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马来酰亚胺色酮类化合物为5a
–
5l中的任一化合物(5a
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5l在下式的编号顺序依次为从左到右，从上到下)：
[0013][0014]本专利技术还提供了一种所述的5
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马来酰亚胺色酮类化合物的应用，所述的5
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马来酰亚胺色酮类化合物用于制备抗炎药物；
[0015]所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
[0016]作为进一步的优选，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
[0017]本专利技术还提供了一种用于抗炎的药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的5
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马来酰亚胺色酮类化合物。
[0018]作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
[0019]根据本专利技术的其他的实施方案，本专利技术涉及一类具有急性肺损伤治疗作用的一类5
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马来酰亚胺色酮类化合物及与炎症相关疾病的治疗药物，所述疾病的病因至少部分地是由炎症引起，所述疾病包括但不限于以下疾病：缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛；
急性的轻、中度疼痛，如，手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛；缺血性再灌注，如，脑缺血再灌注、心肌缺血再灌注；动脉粥样硬化；肝炎；淋巴炎；肺炎；痢疾；阑尾炎。
[0020]同现有技术相比，本专利技术的发现了一类新型抗炎活性化合物5
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马来酰亚胺色酮类化合物，该类化合物具有很好的抗炎活性，尤其是对TNF
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α和IL
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6两种炎症因子具有较好的抑制活性。
附图说明
[0021]图1所示为本专利技术合成的5
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马来酰亚胺色酮类化合物(5a
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5l)的化学结构。
[0022]图2所示为本专利技术的5
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马来酰亚胺色酮类化合物(5a
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5l)作用下LPS刺激RAW264.7巨噬细胞中IL
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6和TNF
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α相对释放活性。
[0023]图3所示为本专利技术的5
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马来酰亚胺色酮类化合物(5a
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5l)的细胞毒性结果。
[0024]图4所示为本专利技术化合物5b、5e、5g、5h和5l抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL
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6和TNF
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α的量效关系。
[0025]图5所示为本专利技术化合物5e和5g抑制LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞中的mRNA的表达。
具体实施方式
[0026]下文将结合具体附图详细描述本专利技术具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
[0027]制备上述的5
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马来酰亚胺色酮类化合物的方法，包括如下步骤：
[0028][0029]室温下，12mL的耐压管中分别加入色酮(0.2mmol)、马来酰亚胺(0.5mmol)、[Ru(p
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cymene)Cl2]2(5mol％)、AgNTf2(20mol％本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
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马来酰亚胺色酮类化合物，其特征在于，结构如式(I)～(II)所示：式(I)中，R1或R3为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、芳基、取代芳基、卤素或乙酰氧基，R1或R3可以取代在苯环或者吡喃酮环上；R2或R4为环己基、丙酸甲酯基、苄基、芳基或取代芳基；R1、R2、R3和R4中，所述芳基上的取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰基、卤素或硝基。2.如权利要求1所述的5
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马来酰亚胺色酮类化合物，其特征在于，R1为氢、甲基或氯；R2为环己基或苄基；R3为氢、甲基或氯；R4为环己基或苄基。3.根据权利要求1所述的5
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马来酰亚胺色酮类化合物，其特征在于，所述的5
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马来酰亚胺色酮类化合物选自5a
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5l中的任一化合物：4.一种如权利要求1～3任一项所述的5
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马来酰亚胺色酮类化合物的应用，其特征在于，所述的5
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马来酰亚胺色酮类化合物用于制备抗炎药物；所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。5.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋增强，詹玲玲，张亚利，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：