一种治疗急性呼吸窘迫综合征肺水肿的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗急性呼吸窘迫综合征肺水肿的药物组合物及其应用，药物组合物包括微丝解聚抑制剂、炎症小体抑制剂、瞬时受体电位阳离子通道6抑制剂和磺酰脲类受体1

【技术实现步骤摘要】
一种治疗急性呼吸窘迫综合征肺水肿的药物组合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及一种药物组合物，尤其涉及一种治疗急性呼吸窘迫综合征肺水肿的药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种急性呼吸系统疾病，由肺部或全身性的炎症反应继发的肺泡损伤所致。其特点是炎症反应、血管通透性增加和非心源性肺水肿。根据最近的研究，41.8％的COVID
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19患者发生了ARDS，而且几乎所有死于COVID
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19的患者都患有ARDS。然而，在ARDS中，肺水肿液积聚在肺间质和气隙中，导致呼吸压力增加和气体交换不良，从而导致低氧血症，二氧化碳排泄减少，最终导致急性呼吸衰竭。目前，对这种情况仍然没有有效的药物治疗，重要的是进一步深入研究ARDS的发病机制，从而提供新的针对性治疗方案。
[0003]之前的研究表明，SARS
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COV2通过病毒包膜上的刺突蛋白与靶细胞上的受体血管紧张素转换酶2(ACE2)结合，ACE2通过肾素
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血管紧张素(RAS)和 Kinin
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Kallikrein(KKS)系统参与肺部的生理和病理过程。ACE2可以将血管紧张素I(Ang I)和血管紧张素II(AngII)裂解为Ang
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(1
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7)，促进肺水肿和肺损伤。同时，ACE2可以与2型受体(BK2)中的缓激肽结合，并通过BK2受体信号传导导致液体外渗和白细胞招募到肺部。BK2受体的激活导致过量液体转换和肺水肿的发生。同时，ARDS伴随着肺泡的高通透性，导致促炎症因子的积累和炎症反应的产生。因此，刺突蛋白、AngII和缓激肽如何通过炎症反应诱发肺水肿仍不确定。
[0004]水的代谢和水肿的发生取决于体内的跨膜渗透压梯度。根据最近的研究，蛋白质纳米颗粒的产生可以导致渗透压增高(PN
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OP)和水的流动，这也与膜流动性的上调和促进非选择性渗透密切相关。以前的研究表明，ARDS与促炎症细胞因子的分泌和炎症体的产生有关。然而，需要更多的研究来验证纳米颗粒相关的渗透压、炎症小体和肺水肿之间的关系。即亟需一种专门且高效治疗肺水肿、尤其是急性呼吸窘迫综合征的肺水肿的药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种治疗急性呼吸窘迫综合征肺水肿的药物组合物及其应用，以克服现有技术的缺陷。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供一种治疗肺水肿的药物组合物，具有这样的特征：包括微丝解聚抑制剂、炎症小体抑制剂、瞬时受体电位阳离子通道6(TRPC6) 抑制剂和磺酰脲类受体1
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瞬时受体电位M4(Sur1
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Trpm4)拮抗剂。
[0007]进一步，本专利技术提供一种治疗肺水肿的药物组合物，还可以具有这样的特征：其中，所述微丝解聚抑制剂为番泻苷A(SennosideA)；所述炎症小体抑制剂为曲尼斯特(Tranilast)；所述瞬时受体电位阳离子通道6抑制剂为SAR7334；所述磺酰脲类受体1
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瞬时受体电位M4拮抗剂为格列本脲(Glibenclamide)。
[0008]进一步，本专利技术提供一种治疗肺水肿的药物组合物，还可以具有这样的特征：其中，所述番泻苷A的浓度为100μM；所述曲尼斯特的浓度为50μM；所述 SAR7334的浓度为10μM；所述格列本脲的浓度为100μM。
[0009]进一步，本专利技术提供一种治疗肺水肿的药物组合物，还可以具有这样的特征：还包括药物上可接受的载体。
[0010]进一步，本专利技术提供一种治疗肺水肿的药物组合物，还可以具有这样的特征：药物组合物的剂型包括注射剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、喷雾剂、鼻粘膜滴剂和肺吸雾剂。
[0011]本专利技术还提供所述药物组合物在制备治疗肺水肿药物中的应用。
[0012]本专利技术还提供所述药物组合物在制备治疗急性呼吸窘迫综合征的肺水肿药物中的应用。
[0013]本专利技术还提供所述药物组合物在制备治疗COVID
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19的肺水肿药物中的应用。
[0014]本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供一种治疗急性呼吸窘迫综合征肺水肿的药物组合物，可以有效治疗急性呼吸窘迫综合征和COVID
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19的肺水肿。通过药物联用的方式能够改善细胞内PN、钙信号和阳离子流入，可以有效缓解细胞内 OP和肺内皮的非选择性通透性，改善体外和体内的上皮细胞液体吸收和肺水肿。研究表明，PN
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OP在ARDS和COVID
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19患者的肺水肿中起着至关重要的作用，跨膜渗透压梯度的恢复为肺水肿提供了潜在的治疗方法，并开发了肺损伤的新的药物靶点。
附图说明
[0015]图1是在AngⅡ或BK刺激下，有效药物或其组合降低了细胞内蛋白质纳米颗粒相关渗透压的实验结果图；其中，(A和B)15分钟内不同处理下Vimentin张力的归一化CFP/FRET比值的平均值；(C)通过AngⅡ或BK测量A549细胞的细胞质渗透压，最佳有效药物组合；(D)用激光共聚焦显微镜观察经药物组合处理的 A549细胞中Phalloidin(FITC)、α
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管蛋白(TRITC)和ASC(FITC)的免疫荧光图像；(E)使用抗体对A549细胞中的ASC和NLRP3进行免疫荧光；(F
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H)A549 细胞经AngⅡ或BK、AngⅡ或BK与药物组合处理后，细胞质钙离子(F)、氯离子(G)、钠离子(H)的荧光强度变化；ns，p>0.05；**p<0.01；***p<0.001。
[0016]图2是AngⅡ或BK和药物组合处理后肺泡上皮细胞和血管内皮细胞通透性的变化的实验结果图；其中，(A
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D)各组的归一化TEER值；对照组测得的TEER值被定义为100％；A549和HPMEC细胞分别在AngⅡ或BK、SennosideA、Tranilast、 SAR7334和Gli处理90分钟(上)和24小时(下)；(E)小鼠肺部EB外渗浓度的量化(μM)；(F)在AngⅡ或BK和药物组合治疗后，小鼠肺部支气管肺泡灌洗液中蛋白质浓度的变化。
[0017]图3是药物组合对AngⅡ或BK诱导的A549细胞α
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ENaC的影响的实验结果图；其中，(A)在没有阿米洛利(10μM)和有阿米洛利(10μM)的情况下，由
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100mV的测试电位引起的全细胞电流密度的汇总数据；(B)通过Western印迹法检测细胞裂解液中ENaC
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α亚单位蛋白的表达；(C)Na
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K
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ATPase酶活性的变化；ns， p>0.05，**p<0.01，***p<0.001。
[0018]图4是药物组合在AngⅡ或BK诱本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗肺水肿的药物组合物，其特征在于：包括微丝解聚抑制剂、炎症小体抑制剂、瞬时受体电位阳离子通道6抑制剂和磺酰脲类受体1
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瞬时受体电位M4拮抗剂。2.根据权利要求1所述的治疗肺水肿的药物组合物，其特征在于：其中，所述微丝解聚抑制剂为番泻苷A；所述炎症小体抑制剂为曲尼斯特；所述瞬时受体电位阳离子通道6抑制剂为SAR7334；所述磺酰脲类受体1
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瞬时受体电位M4拮抗剂为格列本脲。3.根据权利要求1所述的治疗肺水肿的药物组合物，其特征在于：其中，所述番泻苷A的浓度为100μM；所述曲尼斯特的浓度为50μM；所述SAR7334的浓度为10μM；所述格列本脲的浓度为100μ...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭军，钱知知，王纤易，王明宇，郑子慧，邱招顺，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：