p62配体化合物及其ER-自噬促进用途制造技术

提供了包含p62配体化合物作为有效成分的用于促进ER

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】p62配体化合物及其ER
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自噬促进用途


[0001]提供了包含p62配体化合物作为有效成分的用于促进ER
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自噬(ER
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phagy)的组合物、用于维持ER稳态性或减少ER应激的组合物、以及用于预防和/或治疗ER
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应激相关疾病的药学组合物。

技术介绍

[0002]大自噬(macroautophagy)是一种分解代谢过程，其中错误折叠的蛋白质和细胞小器官等细胞质成分被自噬小体(autophagosomes)隔离并被溶酶体水解酶消化。自噬内容物(autophagic cargoes)的靶向包括特定受体，例如p62和NBR1(Neighbor of BRCA gene 1)，其运输UBA结构域以识别蛋白质内容物(protein cargoes)上的泛素(Ub)链，以及LIR结构域以与LC3相互作用。内容物
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相关p62通过与LC3的相互作用被递送至自噬膜。含LIR受体的选择性自噬有助于去除各种亚细胞器(subcellular organelles)，例如线粒体、过氧化物酶体和内质网(endoplasmic reticulum；ER)。当自噬衔接子与自噬膜的聚泛素化跨膜受体(polyubiquitinated transmembrane receptors)和LC3结合时，细胞器自噬(Organellophagy)开始。另外，膜
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相关受体可以通过其LIR结构域直接地或在自噬膜上间接地结合至LC3。
[0003]已知，与线粒体一样，ER也以构成性和应激诱发方式进行转化。最近，多种ER膜相关受体内质网自噬调控蛋白1(reticulophagy regulator 1)(FAM134B)、网状蛋白3(reticulon 3)(RTN3)和转运蛋白SEC62(translocation protein SEC62)(Sec62)得到确认，其LIR结构域直接招募吞噬泡(phagophores)以促进ER
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自噬。然而，尚未阐明类似于线粒体自噬(mitophagy)的PINK1
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Parkin途径的Ub和衔接子
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依赖性ER
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自噬机制。
[0004]另一方面，当由于错误折叠的蛋白质的积累和ER腔的聚集体等而导致ER的正常功能和稳态性发生变动时，会发生ER应激。为了应对这种应激，细胞运行适应质量控制系统(adaptive quality control system)，例如未折叠蛋白反应(unfolded protein response)(UPR)。UPR的初始目标是，在抑制一般蛋白质翻译期间通过伴侣(Chaperone)介导的错误折叠的蛋白质的重折叠来重建ER稳态性。同时，细胞采用ERAD(ER
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Associated Degradation)等蛋白质质量控制系统以进行泛素化和可溶性错误折叠的蛋白质的蛋白酶体降解。然而，当ER应激持续时，UPR会诱导细胞程序性死亡，从而调节神经退行性疾病、代谢障碍和癌症的发病。因此，靶向ER应激与在多种疾病模型中显示出临床功效的化学伴侣和特定UPR途径的小分子抑制剂一起是极具前景的治疗方法。
[0005]因此，需要开发通过去除内质网中的错误折叠的蛋白质和聚集体等变性蛋白质来减少ER应激的技术，以应用于多种疾病的治疗。

技术实现思路

[0006]技术课题
[0007]一个实例提供了选自以下中的一种以上的p62配体化合物的用途：
[0008](1)调节(例如，激活、促进或增强)与内质网(endoplasmic reticulum；ER)成分(例如，ER区室(ER compartment)等)的自噬降解(autophagic degradation)(以下称为ER
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自噬或ER
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phagy)相关的受体与p62的相互作用；
[0009](2)调节(例如，激活、促进或增强)与ER
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自噬相关的受体的寡聚化和/或聚集；
[0010](3)调节(例如，激活、促进或增强)包含内质网成分(例如，ER区室等)的自噬小体(autophagosome)形成；
[0011](4)将包含内质网成分的自噬小体递送至溶酶体；
[0012](5)诱导或调节(例如，激活、促进或增强)ER
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自噬和/或ER周转(turnover)；
[0013](6)减少ER
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应激(例如，由磨损(wear
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and
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tear)、蛋白质毒性(proteotoxic)应激等诱发)和/或维持或增强ER稳态性；
[0014](7)控制ER蛋白质质量；和/或
[0015](8)预防和/或治疗ER
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应激相关疾病。
[0016]课题解决手段
[0017]一个实例提供了一种用于调节(例如，激活、促进或增强)p62与ER
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自噬相关受体的相互作用(或识别或结合)的药学组合物，其包含p62配体化合物。
[0018]另一个实例提供了一种调节p62与ER
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自噬相关受体的相互作用的方法，其包括向需要调节p62与ER
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自噬相关受体的相互作用的对象施用p62配体化合物的药学有效量的步骤。上述方法可以进一步包括在上述施用步骤之前确认需要调节p62与ER
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自噬相关受体的相互作用的对象的步骤。
[0019]另一个实例提供了一种用于调节(例如，激活、促进或增强)ER
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自噬相关受体的寡聚化和/或聚集的药学组合物，其包含p62配体化合物。
[0020]另一个实例提供了一种调节ER
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自噬相关受体的寡聚化和/或聚集的方法，其包括向需要调节ER
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自噬相关受体的寡聚化和/或聚集的对象施用p62配体化合物的药学有效量的步骤。上述方法可以进一步包括在上述施用步骤之前确认需要调节ER
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自噬相关受体的寡聚化和/或聚集的对象的步骤。
[0021]另一个实例提供了一种用于调节(例如，激活、促进或增强)包含内质网成分的自噬小体(autophagosome)的形成的药学组合物，其包含p62配体化合物。
[0022]另一个实例提供了一种调节包含内质网成分的自噬小体形成的方法，其包括向需要调节包含内质网成分的自噬小体形成的对象施用p62配体化合物的药学有效量的步骤。上述方法可以进一步包括在上述施用步骤之前确认需要调节包含内质网成分的自噬小体形成的对象的步骤。
[0023]另一个实例提供了一种用于将包含内质网成分的自噬小体递送至溶酶体的药学组合物，其包含p62配体化合物。
[0024]另一个实例提供了一种将包含内质网成分的自噬小体递送至溶酶体的方法，其包括向需要将包含内本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗ER
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应激相关疾病的药学组合物，其包含p62选自下表中记载的化合物中的一种以上、或其药学上可允许的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物或前药：[表4]
[表5]
2.根据权利要求1所述的药学组合物，其中，所述ER
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应激相关疾病是代谢性蛋白质异常疾病。3.根据权利要求1所述的药学组合物，其中，所述ER
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应激相关疾病是糖尿病、神经退行性疾病、癌症或代谢综合征。4.一种用于诱导ER
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自噬的组合物，其包含p62选自下表中记载的化合物中的一种以上、或其药学上可允许的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物或前药：[表6]
[表7]
5.一种用于维持ER稳态性或减少ER应激的组合物，其包含p62选自下表中记载的化合物中的一种以上、或其药学上可允许的盐、立体异构体、溶剂化物、水合物或前药：[表8]
[表9]6.一种用于添加...

【专利技术属性】
技术研发人员：权容兑，池昌勋，金希妍，许雅贞，斯利尼瓦斯劳，
申请(专利权)人：普罗泰克株式会社，
类型：发明
国别省市：