吡啶衍生物及其在医药上的应用制造技术

本申请公开了通式(I)所示的化合物或者其药物可接受的盐及其在医药上的应用药物可接受的盐及其在医药上的应用药物可接受的盐及其在医药上的应用

【技术实现步骤摘要】
吡啶衍生物及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及吡啶衍生物及其在医药上的应用。

技术介绍

[0002]RAS基因是人类重要的原癌基因之一，在调控细胞信号转导与肿瘤的发生发展中起着关键作用；也是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，大约30％的癌症中存在RAS基因突变。人类RAS超蛋白家族含有三种基因(分别是KRAS、NRAS和HRAS)，编码四种蛋白(KRAS
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4A、KRAS
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4B、NRAS和HRAS)。其中KRAS是RAS家族中最常见的亚型，也是最容易突变的基因；RAS突变中有86％为KRAS突变，86
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96％的胰腺癌、40
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54％的结直肠癌和20
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37％的肺癌中可以检测到KRAS基因突变，在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症中也出现KRAS突变(Kessler et al.,2019)。
[0003]KARS蛋白属于小GTP酶(small GTPase)蛋白家族。在正常生理状态下，KRAS蛋白通过在失活(结合GDP)和激活(结合GTP)状态之间转变实现对信号通路的调控(Downward,2003)：当KRAS与二磷酸鸟苷(GDP)结合时处于失活状态；当与三磷酸鸟苷(GTP)结合时处于激活状态可以激活下游信号通路。这两种状态之间的转换和平衡受到以下两类蛋白的调控：(1)鸟嘌呤核苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factors；GEF)，能促使KRAS与GTP的结合，提高GDP从KRAS中的解离效率，促进KRAS的激活；(2)GTP酶激活蛋白(GTPase activating/accelerating proteins；GAPs)，能提高KRAS蛋白本身相对较弱的GTPase活性，促使GTP水解为GDP，降低KRAS对下游信号通路的影响。生理条件下，KRAS与GDP有着更强的结合能力，因此细胞中的KRAS一般处于失活状态；当KRAS与GTP结合后被激活，可以通过MAPK、PI3K和Ral
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GEFs等多条下游信号通路促进细胞生存、增殖和细胞因子释放等(Liu et al.,2019)。
[0004]当KRAS发生突变或者构象改变，它的GTP水解活性下降、与GDP结合稳定性增加、与GAP相互作用受阻，使得KRAS蛋白长期处于激活状态，通过刺激大量的下游细胞信号，持续促使细胞继续生长和分裂，最终导致癌症发生。目前研究表明，KRAS最常见的突变方式是在密码子的第12、13和61位发生的单点突变(single
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point mutations)，其中第12位密码子突变约占KRAS突变的82％。体细胞中这些位点的错义突变会干扰KRAS本身的GTPase活性：如第12位(G12)突变通过干扰GAP蛋白结合和GTP水解来持续激活KRAS；第13位(G13)突变造成GAP结合能力降低；第61位(Q61)突变影响GTP水解中间态的稳定性(Ostrem&Shokat,2016)。除了KRAS基因改变直接导致肿瘤的发生外，KRAS突变细胞通过旁分泌作用对引起肿瘤恶化的微环境也影响广泛，可以促进分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子对纤维母细胞和免疫细胞等影响肿瘤微环境，也能对基质细胞进行改造和重编程。这些研究充分证实了KRAS基因可以作为重要的抗肿瘤药物靶点。
[0005]研究KRAS抑制剂已经开展了近几十年，之前普遍认为该靶点难以成药，主要原因有以下两点：(1)KRAS蛋白与磷酸鸟苷(GDP或GTP)的亲和力低至皮摩尔(pM)，细胞中磷酸鸟苷的浓度可以达到毫摩尔(mM)级别，这使得一般药物(磷酸鸟苷的类似物)难以与KRAS蛋白
进行竞争性结合(Waters&Der,2018)；(2)KRAS蛋白的磷酸鸟苷结合部位也缺乏适合其他小分子化合物结合的区域。最新研究发现，与野生型KRAS蛋白相比，小分子化合物可以针对具有KRAS
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G12C突变的肿瘤有抑制作用。因为KRAS蛋白的第12位密码子靠近该蛋白的核苷结合域和催化中心，该位点发生半胱氨酸突变后，小分子化合物可以通过与半胱氨酸不可逆的共价结合来影响KRAS蛋白的功能，同时小分子化合物更倾向于与KRAS
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GDP蛋白结合，降低了GTP与蛋白的亲和力(Lito,Solomon,Li,Hansen,&Rosen,2016)。
[0006]早期研发的针对KRAS
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G12C肿瘤的小分子化合物ARS
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853在体外表现出良好的活性，有效抑制了GDP与GTP转换，但是缺乏体内活性(Patricelli et al.,2016)。随后进一步优化结构得到ARS
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1620，在体内外均表现出对KRAS
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G12C肿瘤细胞良好的药理活性，而对其他KRAS基因突变细胞无明显影响(Janes et al.,2018)。目前已有多种KRAS抑制剂药物进入了临床研究的阶段，但根据目前公布的数据，在肿瘤患者中的临床药效仍有待进一步提高。因此，目前仍需要开发新一代高效安全的KRAS
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G12C突变抑制剂，以更好的满足临床需求。

技术实现思路

[0007]本申请的一个或多个实施方式提供了通式(I)所示的化合物，或者其药物可接受的盐或立体异构体：
[0008][0009]其中
[0010]X、Y、Z各自独立地为CH2或O；
[0011]B环为所述B环任选地被1、2或3个R2取代；
[0012]R1为H或卤素；
[0013]R2为H或C1‑6烷基；
[0014]C1为
[0015]C2为
[0016]在一个或多个实施方式中，X、Y、Z各自独立地为CH2或O；
[0017]B环为所述B环任选被1、2或3个R2取代；
[0018]R1为H或卤素；
[0019]R2为H或C1‑6烷基；
[0020]C1为
[0021]C2为
[0022]在一个或多个实施方式中，X和Z中的一个为O，另一个为CH2；Y为CH2；
[0023]R1为H；
[0024]B环为所述B环任选地被1或2个R2取代；
[0025]R2为C1‑6烷基；
[0026]C1为
[0027]C2为
[0028]本申请的一个或多个实施方式提供了通式(II)所示的化合物，或者其药物可接受的盐或立体异构体：
[0029][0030]其中
[0031]X、Y、Z各自独立地为CH2或O；
[0032]n为0、1、2、3；
[0033]B环为4
‑
10元杂环烷基且包含1、2或3个N原子，所述B环任选被1、2或3个R4取代；
[0034]R3为H或卤素；
[0035]R4为H或C1‑6烷基；<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的化合物，或者其药物可接受的盐或立体异构体：其中X、Y、Z各自独立地为CH2或O；B环为所述B环任选地被1、2或3个R2取代；R1为H或卤素；R2为H或C1‑6烷基；C1为C2为2.根据权利要求1所述的化合物，或者其药物可接受的盐或立体异构体，其中X、Y、Z各自独立地为CH2或O；B环为所述B环任选被1、2或3个R2取代；R1为H或卤素；R2为H或C1‑6烷基；C1为
C2为3.根据权利要求1所述的化合物，或者其药物可接受的盐或立体异构体，其中X和Z中的一个为O，另一个为CH2；Y为CH2；R1为H；B环为所述B环任选地被1或2个R2取代；R2为C1‑6烷基；C1为C2为4.通式(II)所示的化合物，或者其药物可接受的盐或立体异构体：其中X、Y、Z各自独立地为CH2或O；n为0、1、2、3；B环为4
‑
10元杂环烷基且包含1、2或3个N原子，所述B环任选被1、2或3个R4取代；R3为H或卤素；R4为H或C1‑6烷基；
C1为C2为5.根据权利要求4所述的化合物，或者其药物可接受的盐或立体异构体，其中X和Z中的一个为O，另一个为CH2；Y为CH2；n为0或...

【专利技术属性】
技术研发人员：张靖，魏用刚，尹杰，孙毅，
申请(专利权)人：成都百裕制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：