SGLT抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术属于药物药理学领域。具体地，本发明专利技术涉及起钠

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SGLT抑制剂及其用途
[0001]本专利技术在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的HL133162的政府支持下完成。政府对本专利技术享有一定的权利。
专利

[0002]本专利技术属于药物药理学领域。具体地，本专利技术涉及起钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)活性抑制剂作用的药物剂。本专利技术进一步涉及治疗和/或改善与囊性纤维化(CF)相关的症状的方法，该方法包括向受试者(例如，人患者)给药包括起SGLT活性抑制剂作用的一种或多种药物剂的组合物。

技术介绍

[0003]全世界估计有70,000名儿童和成人患有囊性纤维化(CF)。CF是威胁生命的遗传性疾病，由编码囊性纤维化穿膜传导调节蛋白(CFTR)蛋白的基因突变引起。CFTR是在多种上皮细胞类型中表达的氯离子通道。CFTR基因突变导致水和电解质通过许多外分泌组织诸如肺的顶端细胞膜转运异常。已将CFTR基因突变分为5类蛋白分子缺陷：I类，提前终止终止密码子导致CFTR蛋白合成完全缺失；II类，成熟停滞和细胞内定位缺陷(处理阻断)；III类，氯离子转运功能的激活和调节缺陷(门控缺陷)；IV类，氯离子通道传导降低；和V类，CFTR蛋白合成降低。最常见CFTR突变是多肽链第508位苯丙氨酸残基缺失(突变F508del，突变蛋白F508del
‑
CFTR)，属于II类缺陷。该突变存在存于约90％的CF患者中的至少一个等位基因上，几乎50％的基因型患者是F508del纯合子(参见，Egan et al.,Science,2004,304:600
‑
602)。F508del突变引起CFTR无法正确运输至质膜，因为蛋白错折叠使蛋白保留在内质网中。另外，当F508del
‑
CFTR蛋白正确定位于质膜时，相对于野生型(WT)CFTR蛋白，它还具有改变的内在氯离子通道转运功能(参见，Dalemans et al,Nature,1991,354:526
‑
528)。
[0004]2019年10月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准Trikafta，一种CFTR增效剂VX
‑
770与CFTR校正剂VX
‑
445和VX
‑
661的组合，其可为多于90％的CF患者提供获益。虽然在发现CFTR基因30年后整个领域庆祝该里程碑式的成就，但共识仍然是，这标志着新的开始，而不是结束对疾病的更深入了解和为所有患者开发新的和更有效的治疗剂的努力，因为CF尚未治愈。
[0005]因此，需要改进的方法和技术来治疗和/或改善CF。
[0006]本专利技术解决了这种需要。

技术实现思路

[0007]在开发本专利技术实施方式的过程期间实施的实验利用CF兔来检查SGLT抑制剂药物对CF的有益作用。在CF动物模型中表明SGLT抑制剂药物诸如LX4211对多器官系统的CF并发症具有有益作用，从而表明SGLT抑制剂药物可能为具有症状诸如低钾血症、高血糖症、血脂异常、低白蛋白血症(hypoalbuminemia)和低蛋白血症的CF患者提供治疗获益。额外的结果表明，LX4211改进CF兔中的糖耐量，LX4211改进CF兔中的血液化学参数，LX4211有利于CF兔
的电解质失衡和脂质代谢，LX4211不影响体重增加并延长CF兔的寿限。事实上，这些结果表明在人CF气道谱系细胞中和在CF兔的许多CF相关组织中，SGLT1上调；并且SGLT抑制剂LX4211对CF兔带来许多有益作用。
[0008]因此，本专利技术涉及起SGLT活性抑制剂作用的药物剂，以及用这种SGLT活性抑制剂治疗和/或改善与囊性纤维化(CF)相关的症状的方法。
[0009]在某些实施方式中，本专利技术提供包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。
[0010]在某些实施方式中，本专利技术提供用于抑制受试者中SGLT活性的方法，所述方法包括向受试者给药包含括够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。
[0011]在某些实施方式中，本专利技术提供用于治疗、改善和/或预防受试者中CF的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。
[0012]在某些实施方式中，本专利技术提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的一种或多种症状的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，与CF相关的一种或多种症状包括但不限于低钾血症、高血糖症、血脂异常、低白蛋白血症和低蛋白血症。
[0013]在某些实施方式中，本专利技术提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的低钾血症的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的低钾血症。
[0014]在某些实施方式中，本专利技术提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的高血糖症的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的高血糖症。
[0015]在某些实施方式中，本专利技术提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的血脂异常的方法，所述方法包括向受试者给药包括能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的血脂异常。
[0016]在某些实施方式中，本专利技术提供用于治疗、改善和/或预防受试者中与CF相关的低白蛋白血症的方法，所述方法包括向受试者给药包含能够抑制SGLT活性的药物剂的组合物。在一些实施方式中，受试者是人受试者。在一些实施方式中，受试者是患有以下项或者有患有以下项的风险的人受试者：与CF相关的任何形式和/或突变。在一些实施方式中，受
试者是患有以下项或者有患有以下项的风险本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，所述组合物包括能够抑制SGLT活性的药物剂。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物剂是小分子、抗体、核酸分子(例如，siRNA、反义寡核苷酸)或模拟肽。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物剂选自根皮苷、卡格列净((2S,3R,4R,5S,6R)
‑2‑
{3
‑
[5
‑
[4
‑
氟
‑
苯基)
‑
噻吩
‑2‑
基甲基]
‑4‑
甲基
‑
苯基}
‑6‑
羟甲基
‑
四氢
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇)、达格列净((2S,3R,4R,5S,6R)
‑2‑
[4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)苯基]
‑6‑
(羟甲基)
‑
四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇)、恩格列净((2S,3R,4R,5S,6R)
‑2‑
[4
‑
氯
‑3‑
[[4
‑
[(3S)
‑
氧杂环戊
‑3‑
基]氧苯基]甲基]苯基]
‑6‑
(羟甲基)噁烷
‑
3,4,5
‑
三醇)、瑞格列净(5
‑
甲基
‑4‑
[4
‑
(1
‑
甲基乙氧基)苄基]
‑1‑
(1
‑
甲基乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
基6
‑
O
‑
(乙氧基羰基)
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷)、舍格列净(2
‑
(4
‑
甲氧基苄基)苯基6
‑
O
‑
(乙氧基羰基)
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷)和托格列净((1S,3'R,4'S,5'S,6'R)
‑6‑
(4
‑
乙基苄基)
‑
6'
‑
(羟甲基)
‑
3',4',5',6'
‑
四氢
‑
3H
‑
螺环[2
‑
苯并呋喃
‑
1,2'
‑
吡喃]
‑
3',4',5'
‑
三醇水合物(1:1))...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈育庆，张继峰，徐捷，梁秀彬，金建平，孙飞，
申请(专利权)人：韦恩州立大学，
类型：发明
国别省市：