与NMDA受体相互作用的抗体的水平升高相关性障碍的治疗方法技术

提供在有需要的患者中治疗与升高的NMDAR抗体有关的障碍的方法，包括例如向患者给予有效量的螺

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与NMDA受体相互作用的抗体的水平升高相关性障碍的治疗方法
[0001]与有关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年8月1日提交的U.S.临时申请No.62/881,472的提交日益处。通过援引将该申请的全部内容完整并入本文。

技术介绍

[0003]N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸("NMDA")受体是突触后、离子型受体，其响应尤其是兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸和合成的化合物NMDA。NMDA受体对于谷氨酸能神经传递和突触可塑性是关键的，并且控制二价和一价离子两者通过受体相关的通道流入突触后神经细胞。
[0004]NMDA受体据信由包埋在突触后膜中的数个蛋白质链组成。目前发现的前两种类型的亚单位形成可能含有绝大多数变构的结合位点的大细胞外区域，成环和折叠以形成可渗透Ca
++
的孔或通道的数个跨膜区域，和羧基末端区域。通道的打开和关闭受各种配体与位于细胞外表面上的蛋白质区域结合的调节。配体的结合被认为影响蛋白质总体结构的构象变化，其最终反映在通道的打开、部分打开、部分关闭或关闭。
[0005]抗NMDAR脑炎是严重但常常可逆的自身免疫脑炎，表征为存在针对突触NMDAR的抗体。该障碍主要影响儿童和年轻人，并且有时与肿瘤有关。抗NMDAR抗体改变相应NMDAR受体的结构和/或功能、导致突触功能障碍，这可以构成该疾病的精神病学和神经表现的基础。目前基于免疫调节的治疗并不充分地减轻该障碍的神经精神表现并且在数例记载的情况中使得这些症状恶化。r/>[0006]从而，本领域一直需要开发用于抗NMDAR脑炎的目前仍缺少的适当治疗。
专利技术概要
[0007]本公开部分涉及在有需要的患者中治疗与升高的NMDAR抗体有关的障碍的方法，包括向患者给予药学有效量的螺
‑
β
‑
内酰胺化合物，比如所公开的化合物。例如，本文提供的是在有需要的患者中治疗抗NMDAR脑炎的方法，包括向患者给予药学有效量的螺
‑
β
‑
内酰胺化合物，比如所公开的化合物。
[0008]预期的患者还可以患有生殖细胞肿瘤，例如卵巢或睾丸畸胎瘤。在某些实施方式中，预期的患者还可以患有癌症和/或又一自身免疫性疾病。
[0009]在实施方式中，预期的方法可以还包括鉴定患者具有NMDAR IgA、IgM和/或IgG同种型抗体，例如能够包括鉴定患者具有NMDAR IgG同种型抗体。
[0010]预期的与升高的NMDAR抗体有关的障碍能够包括免疫治疗响应性痴呆，比如未经分类的痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底综合征、额颞痴呆、Lewy体痴呆和/或原发进行性失语症，和/或可以包括精神病学表现比如精神病、躁狂症、抑郁、意识错乱等。例如，预期的患者可以患有进行性非流利型失语症。其它预期的方法包括向患有与升高的NMDAR抗体有关的障碍的患者给予所公开的化合物(例如螺
‑
β
‑
内酰胺化合物)，其中所述障碍是免疫治疗响应性神经变性疾病不伴痴呆、免疫治疗响应性精神分裂症或Rasmussen脑炎
[0011]本文描述的方法至少部分涉及通过给予所公开的化合物治疗病症、所述病症涉及自身免疫诱导的谷氨酸能受体功能障碍，例如可以涉及NMDAR调节剂用于治疗自身免疫诱导的NMDAR脑炎的用途。
[0012]附图描述
[0013]图1显示β
‑
内酰胺酶测试的结果，其评价化合物A、B和C在与纯化的患者血清IgG抗体温育45分钟之后在表达hNR1/PSD95/NR2B的HEK细胞中恢复NR2B表面表达水平的能力。
[0014]图2显示β
‑
内酰胺酶测试的结果，其评价化合物A、B和C在与ANRE患者CSF温育之后在表达hNR1/PSD95/NR2B的HEK细胞中恢复NR2B表面表达水平的能力。
[0015]图3显示β
‑
内酰胺酶测试的结果，其评价化合物A、B、C、D、E、F、G和H在与纯化的患者血清IgG抗体温育45分钟之后在表达hNR1/PSD95/NR2B的HEK细胞中恢复NR2B表面表达水平的能力。
[0016]图4显示β
‑
内酰胺酶测试的结果，其在抗体温育之后24小时的时间段内监测在表达hNR1/PSD95/NR2B的HEK细胞中的NR2B表面表达。
[0017]图5A描述实验方案，其用来测试局灶性施用NR1抗体在体外海马切片中于Schaffer侧枝
‑
CA1突触对突触传播和突触强度的长时程增强(LTP)的效果。
[0018]图5B显示来自实验的标准化fEPSP斜率随时间的变化以及概览柱状图，所述实验评价在存在或不存在化合物A的情况下抗
‑
NR1抗体
‑
介导的对海马切片LTP的效果。
[0019]图6A显示β
‑
内酰胺酶测试的结果，其监测在存在化合物A的情况下以及在存在或不存在ANRE患者IgG血清的情况下野生型和突变型R393A受体中的NMDAR 2B运输。
[0020]图6B显示β
‑
内酰胺酶测试的结果，其监测在存在化合物B的情况下以及在存在或不存在ANRE患者IgG血清的情况下野生型和突变型R393A受体中的NMDAR 2B运输。
[0021]图6C显示β
‑
内酰胺酶测试的结果，其监测在存在化合物C的情况下以及在存在或不存在ANRE患者IgG的情况下野生型和突变型R393A受体中的NMDAR 2B运输。
[0022]专利技术详述
[0023]本文描述在与NMDAR抗体产生有关的障碍中恢复NMDA受体和/或NMDA受体亚型表面表达的方法，所述方法包括向所述受试者给予作为NMDAR调节剂的试剂例如螺
‑
β
‑
内酰胺化合物。本公开也提供治疗与升高的NMDAR抗体有关的障碍、缓和其严重性或降低其发生率的方法，所述方法包括向所述受试者给予作为NMDAR调节剂的试剂。在某些实施方式中，可以治疗抗NMDAR脑炎。
[0024]A.定义
[0025]术语"烷基"如本文所用是指饱和的直链或支化的烃，比如1
‑
6、1
‑
4、或1
‑
3个碳原子的直链或支化的基团，本文分别称为C1‑
C6烷基、C1‑
C4烷基和C1‑
C3烷基。例如，"C1‑
C6烷基"是指含有1
‑
6个碳原子的直链或支化的饱和烃。C1‑
C6烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，异戊基和新戊基。示范性烷基包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，2
‑
甲基
‑1‑
丙基，2
‑
甲基
‑2‑
丙基，2
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在有需要的患者中治疗与升高的NMDAR抗体有关的障碍的方法，包括向患者给予药学有效量的螺
‑
β
‑
内酰胺化合物。2.权利要求1的方法，其中与升高的NMDAR抗体有关的障碍是抗
‑
NMDAR脑炎。3.权利要求1或2的方法，其中患者还患有生殖细胞肿瘤。4.权利要求3的方法，其中所述肿瘤是卵巢或睾丸畸胎瘤。5.权利要求1
‑
4中任一项的方法，其中患者还患有癌症和/或自身免疫性疾病。6.权利要求1
‑
5中任一项的方法，还包括鉴定患者具有NMDAR IgA、IgM和/或IgG同种型抗体。7.权利要求1
‑
6中任一项的方法，还包含鉴定患者具有NMDAR IgG同种型抗体。8.权利要求1
‑
7中任一项的方法，其中与升高的NMDAR抗体有关的障碍是免疫治疗响应性痴呆或精神病学表现。9.权利要求8的方法，其中免疫治疗响应性痴呆选自未经分类的痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底综合征、额颞痴呆、Lewy体痴呆和原发进行性失语症。10.权利要求1
‑
7中任一项的方法，其中患者患有进行性非流利型失语症。11.权利要求1
‑
7中任一项的方法，其中与升高的NMDAR抗体有关的障碍是免疫治疗响应性神经变性疾病不伴痴呆。12.权利要求11的方法，其中神经变性疾病不伴痴呆选自运动神经元病、帕金森病不伴痴呆、多系统萎缩症、脊髓小脑性共济失调和特发性散发性共济失调。13.权利要求1
‑
7中任一项的方法，其中与升高的NMDAR抗体有关的障碍是免疫治疗响应性精神分裂症。14.权利要求1
‑
13中任一项的方法，其中所述障碍是Rasmussen脑炎。15.权利要求1
‑
14中任一项的方法，其中所述螺
‑
β
‑
内酰胺化合物由式(I)或(II)代表：或其药学上可接受的盐、立体异构体或N
‑
氧化物。其中，p是1、2或3；q是0、1、2或3；r是0、1、2或3；R1每次出现时选自氢，卤素，氰基，羟基，C1‑6烷基，苯基，
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基和
‑
C(O)
‑
O
‑
C1‑6烷基；R2每次出现时选自氢，卤素，氰基，羟基，C1‑6烷基和苯基；R3选自氢，C1‑6烷基，C(O)
‑
C1‑6烷基，S(O)
w
‑
C1‑6烷基(w是0、1或2)和C(O)
‑
NH
‑
C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自OH，NR
a
R
b
，杂芳基，苯基，卤素，氰基，
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基，
‑
C(O)
‑
O
‑
C1‑6烷基，苯基和杂芳基；R4选自：氨基酸，C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独
立选自OH、NR
a
R
b
、C(O)NR
a
R
b
、C(O)
‑
C1‑6烷基、C(O)
‑
O
‑
C1‑6烷基、苯基、杂芳基或杂环)，苯基，杂芳基，S(O)
w
‑
C1‑6烷基(w是0、1或2)；R
a
和R
b
每次出现时各自独立选自氢，
‑
C1‑
C4烷基和
‑
CH2‑
苯基；或R
a
和R
b
与它们连接至的氮一起形成4
‑
7元杂环；R
11
选自氢，
‑
C1‑
C6烷基，
‑
C(O)
‑
C1‑
C6烷基，
‑
C(O)
‑
O
‑
C1‑
C6烷基，
‑
C1‑
C6亚烷基
‑
C1‑
C6环烷基和苯基；R
22
每次出现时独立地选自氢，氰基，
‑
C1‑
C6烷基和卤素；R
33
选自氢，
‑
C1‑
C6烷基，
‑
C(O)
‑
R
31
，
‑
C(O)
‑
O
‑
R
32
和苯基；其中R
31
选自氢，
‑
C1‑
C6烷基，
‑
C1‑
C6卤代烷基，
‑
C3‑
C6环烷基和苯基；R
32
选自氢，
‑
C1‑
C6烷基，
‑
C1‑
C6卤代烷基，
‑
C3‑
C6环烷基和苯基；其中任何前述的C1‑
C6烷基每次出现时独立地任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自
‑
C(O)NR
a
R
b
，
‑
NR
a
R
b
，羟基，
‑
SH，苯基，
‑
O
‑
CH2‑
苯基和卤素；并且任何前述的苯基每次出现时独立地任选由1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自
‑
C(O)NR
a
R
b
，
‑
NR
a
R
b
，
‑
C1‑
C3烷氧基，羟基和卤素；R
44
每次出现时独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，苯基，
‑
C1‑
C4烷基，
‑
C2‑4烯基，
‑
C1‑4烷氧基，
‑
C(O)NR
a
R
b
，
‑
NR
a
R
b
，
‑
N(R
a
)
‑
苯基，
‑
N(R
a
)
‑
C1‑
C6亚烷基
‑
苯基，
‑
N(R
a
)<...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：