利用联用药物的糖尿病的治疗或预防方法技术

目的之一在于，提供糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防。提供了糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防用药物，其特征在于，将SGLT1抑制剂与选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂联用；以及糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防方法，其特征在于，给与SGLT1抑制剂与选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂。和DPP4抑制剂中的至少1种药剂。和DPP4抑制剂中的至少1种药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用联用药物的糖尿病的治疗或预防方法


[0001]本专利技术涉及糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防用药物，其特征在于，将SGLT1抑制剂与选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂联用；以及糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防方法，其特征在于，给与SGLT1抑制剂与选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂。

技术介绍

[0002]SGLT1作为SGLT(Na
+
‑
葡萄糖协同转运载体)的亚型之一，已知负责小肠中的葡萄糖和半乳糖的吸收的大部分，人SGLT1的缺损患者中，报告了葡萄糖和半乳糖的吸收不良。进一步，糖尿病患者中，确认小肠SGLT1的表达增加，糖尿病患者中的糖吸收的亢进被认为由其小肠SGLT1的高表达引起。
[0003]根据这些见解，期待SGLT1抑制剂通过抑制糖从小肠的吸收而使血糖值正常化，被认为对糖尿病和伴随高血糖引起的糖尿病性并发症有效果。此外，被认为通过抑制糖向体内的流入而对肥胖症也有效果(非专利文献1和2)。
[0004]惯用名伏格列波糖是基于日本药事法14条的规定而得到药品等的制造销售许可的药品(许可编号：21600AMZ00368等)。伏格列波糖通过抑制负责肠道粘膜中存在的二糖类分解为单糖类的二糖类水解酶(α
‑
葡萄糖苷酶)，抑制或者延迟肠道中的糖质的消化和吸收，从而改善餐后高血糖。已知其药理效果是对抑制糖耐量异常中的2型糖尿病的发病有效。
[0005]根据这些见解，通过SGLT1抑制剂抑制糖从小肠的吸收、改善餐后高血糖被认为对抑制糖耐量异常中的2型糖尿病的发病是有效的。
[0006]糖尿病是指因胰岛素的作用不足而引起的血糖值变高的疾病，持续的高血糖能引起糖尿病性并发症(例如作为微血管病已知的视网膜病变、肾病和神经障碍、以及作为大血管病已知的脑血管障碍、缺血性心脏病和下肢闭塞性动脉硬化症)。作为伴随血糖值变高的其他疾病，还可以举出肥胖症。
[0007]糖尿病存在1型和2型糖尿病，1型糖尿病被认为因分泌胰岛素的胰腺β细胞被破坏而导致胰岛素作用变得不充分而发病，2型糖尿病被认为除了包含胰岛素分泌降低、胰岛素抵抗性的多个遗传因子之外还有过度饮食、运动不足、肥胖、压力等环境因素和年龄增长而发病。糖尿病的诊断中，使用基于血糖值而分类的3种类型(正常型、边界型、糖尿病型)。确认到以下的(1)至(4)中任一者的情况下被判定为糖尿病型，存在糖尿病或糖尿病的可能(非专利文献3)：(1)早晨空腹时血糖值126mg/dL以上(2)75gOGTT(口服葡萄糖耐量试验)下2小时值200mg/dL以上(3)随时血糖值200mg/dL以上(4)HbA1cg6.5%以上。
[0008]上述(2)中使用的OGTT是诊断糖尿病的手段之一。一般而言，人禁食后服用包含
75g葡萄糖的溶液，如果从葡萄糖服用起一定时间后的血糖值为200mg/dL以上，则诊断为糖尿病(非专利文献3)。因此，OGTT是糖尿病诊断的指标，OGTT中能够使葡萄糖耐量受试体的血糖值降低的化合物被认为对糖尿病有效果。
[0009]SGLT的亚型之一有SGLT2，主要局部存在于肾脏的近端肾小管。SGLT2具有在近端肾小管中将葡萄糖再摄取至细胞内的功能，SGLT2抑制剂被认为通过抑制葡萄糖从尿的再摄取而增加糖的尿中排泄量，从而降低血糖值。
[0010]作为代表性SGLT2抑制剂，达格列净(Dapagliflozin)作为抗糖尿病药在临床中使用。报告了对糖尿病模型动物和糖尿病患者给与达格列净增加尿中葡萄糖排泄量，改善高血糖。
[0011]二肽基肽酶
‑
4(DPP4)分解作为糖浓度依赖性胰岛素分泌刺激激素的胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)和葡萄糖依赖性胰岛素分泌刺激多肽(GIP)，将它们惰性化。据此，DPP4抑制剂被认为通过抑制GLP
‑
1和GIP的分解而促进糖浓度依赖性胰岛素分泌，降低血糖值。
[0012]作为代表性DPP4抑制剂，西格列汀(Sitagliptin)作为抗糖尿病药在临床中使用。报告了对糖尿病模型动物和糖尿病患者给与西格列汀增加血中GLP
‑
1和GIP浓度，改善高血糖。
[0013]现有技术文献非专利文献非专利文献1：Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2002；282(2)：G241
‑
8非专利文献2：Nature.1991；350(6316)：354
‑
6非专利文献3：糖尿病治疗指南2016
‑
2017。

技术实现思路

[0014]提供了糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防用药物，其特征在于，将SGLT1抑制剂与选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂联用；以及糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防方法，其特征在于，给与SGLT1抑制剂与选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂。
附图说明
[0015]图1示出实施例1的化合物(以下也称为化合物1)与溶媒相比，显著降低OGTT中加载葡萄糖的SD大鼠的血糖值。图中的*表示相对于溶媒p<0.05。
[0016]图2示出在所给与的化合物中，仅化合物1与溶媒相比显著降低OGTT中加载葡萄糖的SD大鼠的血糖值。图中的**表示相对于溶媒p<0.05。
[0017]图3示出试验例5中的血糖值的推移。
[0018]图4示出试验例5中加载葡萄糖后30分钟的血糖值。图中的**表示相对于溶媒p<0.01，
‡
表示相对于化合物1 p<0.01，##表示相对于达格列净p<0.01。
[0019]图5表示试验例5中加载葡萄糖后60分钟的血糖值。图中的*表示相对于溶媒p<0.05，**表示相对于溶媒p<0.01，
‡
表示相对于化合物1p<0.01，##表示相对于达格列净p<0.01。
[0020]图6示出试验例6中的血糖值的推移。
[0021]图7示出试验例6中加载葡萄糖后30分钟的血糖值。图中的**表示相对于溶媒p<0.01，
‡
表示相对于化合物1，p<0.01，#表示相对于西格列汀p<0.05。
[0022]图8表示试验例6中的血浆中活性型GLP
‑
1浓度的推移。
[0023]图9表示试验例6中的血浆中活性型GLP
‑
1的浓度AUC。图中的**表示相对于溶媒p<0.01，
‡
表示相对于化合物1，p<0.01，##表示相对于西格列汀p<0.01。
具体实施方式<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.含有SGLT1抑制剂的糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防用药物，其特征在于，将SGLT1抑制剂、与选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂联用。2.含有选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂的糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防用药物，其特征在于，将SGLT1抑制剂、与选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂联用。3. 含有式[I]的化合物或其制药上可接受的盐的糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防用药物，其特征在于，将式[I]的化合物或其制药上可接受的盐与选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂联用：[化1]式中，R1为氢或卤素，R2为C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基，R3为(1)C1‑6烷基、(2)卤代C1‑6烷基、(3)被R
3A
取代的吡啶基、或(4)任选被R
3B
取代的吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，R
3A
为氰基、卤素或卤代C1‑3烷基，R
3B
为卤素、羟基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或
‑
N(R4)(R5)，R4和R5各自独立地为氢或C1‑3烷基。4. 含有选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂的糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防用药物，其特征在于，将式[I]的化合物或其制药上可接受的盐与选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂联用,[化2]
式中，R1为氢或卤素，R2为C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基，R3为(1)C1‑6烷基、(2)卤代C1‑6烷基、(3)被R
3A
取代的吡啶基、或(4)任选被R
3B
取代的吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，R
3A
为氰基、卤素或卤代C1‑3烷基，R
3B
为卤素、羟基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或
‑
N(R4)(R5)，R4和R5各自独立地为氢或C1‑3烷基。5. 含有式[I]的化合物或其制药上可接受的盐的糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防用药物，其特征在于，给与接受基于选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂的治疗的对象，[化3]式中，R1为氢或卤素，R2为C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基，R3为(1)C1‑6烷基、(2)卤代C1‑6烷基、(3)被R
3A
取代的吡啶基、或
(4)任选被R
3B
取代的吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基，R
3A
为氰基、卤素或卤代C1‑3烷基，R
3B
为卤素、羟基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或
‑
N(R4)(R5)，R4和R5各自独立地为氢或C1‑3烷基。6. 含有选自SGLT2抑制剂和DPP4抑制剂中的至少1种药剂的糖尿病、肥胖症或糖尿病性并发症的治疗或预防用药物，其特征在于，给与接受基于式[I]的化合物或其制药上可接受的盐的治疗的对象，[化4]式中，R1为氢或卤素，R2为C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基，R3为(1)C1‑6烷基、(2)卤代C1‑6烷基、(3)被R
3A
取代的吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：米良泰子，胜见壮平，大熊千寻，持田诚也，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：