二芳基-2H-吖丙因类及二芳基氮丙啶类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于新药研发中化学制药领域，涉及具有显著抗肿瘤活性的新型手性二芳基取代

【技术实现步骤摘要】
二芳基-2H-吖丙因类及二芳基氮丙啶类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于新药研发中化学制药领域，涉及具有显著抗肿瘤活性的新型手性二芳基取代-2H-吖丙因类及二芳基取代氮丙啶类化合物、制备方法、体内外抗肿瘤活性及其可接受的药学盐，或以其为成分之一的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]目前,被批准上市的抗肿瘤药物已有近百种，主要包括以下几种类型：(1)作用于DNA的抗肿瘤药物：如烷化剂、金属铂配合物、DNA拓扑异构酶抑制剂和抗代谢抗肿瘤药等；(2)作用于激酶的抗肿瘤药物：如酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂等；(3)作用于微管(Microtubule)的抗肿瘤药物：包括微管聚集抑制剂(即微管去稳定剂，以长春碱类、秋水仙碱类、鬼臼毒素和Combretastatins为代表)和微管聚集促进剂(即微管稳定剂，以紫杉醇和埃博霉素类为代表)。
[0003]由于微管聚集抑制剂既具有抑制微管蛋白(Tubulin)聚合的能力、又具有针对肿瘤血管的特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管、使肿瘤“饿死”的作用，并且大多数该类药物不具有多药耐药性，因此成为近年来研究较为活跃的一类抗肿瘤药物。靶向秋水仙碱结合位点的微管蛋白聚集抑制剂康普立停(Combretastatin A-4，简称CA-4)是1982年从非洲灌木矮柳树(Combretum caffrum)的树皮或茎中分离得到的一系列顺式二苯乙烯类天然产物，具有较强的抑制微管蛋白聚集和选择性抑制肿瘤血管增生的活性，其结构改造研究已经取得了一系列重要进展。例如，具有显著抗肿瘤活性的手性β-内酰胺类CA-4类似物(J.Med.Chem.2016,59,10329-10334；Eur.J.Med.Chem.2018,144,817-842)。
[0004]DNA烷基化试剂在肿瘤临床化疗中发挥着重要作用,是最早同时也是应用最广泛的DNA交联剂之一的氮芥类化合物。其药效团N,N-二氯乙胺可通过分子内转化变为反应性亲电体氮丙啶，丝裂霉素C等复杂的天然产物中也存在氮丙啶结构，并通过该结构与DNA形成交联结构，从而发挥抗肿瘤活性。
[0005][0006]由于肿瘤的发病原因与调节机制十分复杂，因此单靶点药物往往作用不理想。而多靶点药物可以同时作用于调控网络的多个位点，相较于单靶点药物可能获得更优良的抗肿瘤效果。同时由于协同效应，多靶点药物可以使用较低的剂量，从而降低毒副作用。因此多靶点药物在肿瘤治疗中备受青睐，如伊马替尼、索拉非尼、拉帕替尼等分子靶向药物均为多靶点药物。
[0007]根据作用于秋水仙碱位点和DNA的化合物结构特点，将它们的结构进行融合，设计并合成了一类新型二芳基取代三元环类化合物，活性研究表明其对Tubulin和DNA的双重作用，并且具有优秀的多种肿瘤细胞增殖抑制活性以及体内抗肿瘤活性，是一类结构新颖、机理独特的抗肿瘤候选化合物。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供新型微管蛋白聚集抑制剂以及血管生成抑制剂，具体涉及具有显著抗肿瘤活性的新型二芳基取代氮杂三元环类化合物及其制备方法以及该类化合物及其药学盐或以其为成分的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病药物的应用。
[0009]本专利技术提供了下述通式结构的二芳基取代-2H-吖丙因及二芳基取代氮丙啶类化合物或其药学盐，
[0010][0011]其中，R1和R2取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、芳基、杂芳基、乙烯基、卤素原子、甲氧甲酰基、烯丙氧基、炔丙氧基、磺酰氧基、磺酰氨基或者2-3个上述相同或不同基团的组合。R取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、芳基、杂芳基、乙烯基或酰基。
[0012]本专利技术中优选的化合物为：
[0013][0014]本专利技术中所述的“药学上可接受的盐”，具体地可列举为与氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，以及枸橼酸、富马酸、马来酸、草酸、苹果酸、乳酸、樟脑磺酸等有机酸形成的盐。
[0015]本专利技术的另一个目的是提供上述化合物或这些化合物在药学上可接受的盐以及包含该化合物或其盐的组合物用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物中的应用。
[0016]所述的与肿瘤相关疾病具体可列举为甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、骨肉瘤、肾癌、胃癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌、膀胱癌、脑胶质瘤、鼻咽癌，神经内分泌癌、未分化癌、间质肉瘤、绒癌、恶性葡萄胎、恶性畸胎瘤等，以及良性肿瘤，但不受限于此。
[0017]本专利技术提供并证明了具有显著抗肿瘤作用的二芳基取代氮杂三元环类化合物或其在药学上可接受的盐，通过作用于Tubulin/DNA双靶点抑制抑制肿瘤细胞生长的调控机
制，在体外、体内的抗肿瘤实验中对肿瘤的生长具有良好的抑制作用。
附图说明
[0018]图1，化合物8体外抑制微管自组装抑制测试。
[0019]图2，免疫荧光染色法测试化合物8对微管丝状结构的影响。
[0020]图3，化合物8体外抑制新生血管生成实验。
[0021]图4，化合物8彗星实验。
[0022]图5，化合物8上调DNA损伤诱导因子的表达
[0023]图6，化合物8抑制HeLa细胞集落形成实验
[0024]图7，化合物8对细胞周期的影响。
[0025]图8，化合物8对周期相关蛋白表达的影响。
[0026]图9，化合物8诱导细胞凋亡实验。
[0027]图10，化合物8对凋亡相关蛋白表达的影响。
[0028]图11，化合物8的肝微粒体稳定性。
[0029]图12，化合物8的裸鼠移植瘤实验。
具体实施方式
[0030]下面结合实施例进一步说明本专利技术。这些实施例只是用于进一步说明本专利技术，并不改变本专利技术的保护范围。本专利技术目标化合物的制备方法可以进一步用代表性化合物制备过程体现如下：
[0031]实施例1化合物3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-吖丙因(1)的合成
[0032]参照文献(J.Org.Chem.2017,82:3631-3638.；Org.Biomol.Chem.2018,16:4333-4337.)方法，本专利技术按如下路线合成目标化合物1：
[0033][0034]1.1 1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1c)的合成
[0035]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈1a(621mg，3mmol)、3-氟-4-甲氧基硼酸1b(1.02g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2
’-
联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100mL)中，再加入四氢呋喃(40mL)和水(10mL)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.二芳基取代-2H-吖丙因类化合物，其特征在于，具有如下通式Ⅰ结构：其中R1和R2取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、芳基、杂芳基、乙烯基、卤素原子、甲氧甲酰基、烯丙氧基、炔丙氧基、磺酰氧基、磺酰氨基或者2-3个上述相同或不同基团的组合。2.按权利要求1所述的新型二芳基取代-2H-吖丙因类化合物，其优选化合物为：3.二芳基取代氮丙啶类化合物，其特征在于，具有如下通式Ⅱ结构：
其中，R3和R4取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、芳基、杂芳基、乙烯基、卤素原子、甲氧甲酰基、烯丙氧基、炔丙氧基、磺酰氧基、磺酰氨基或者2-3个上述相同或不同基团的组合；R取自氢原子、烷基、取代烷基、羟基、氨基、芳基、杂芳基、乙烯基或酰基。4.按权利要求3所述的新型二芳基取代氮丙啶类化合物，其优选化合物为：5.权利要求1-4中任一项所述的化合物及其在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王洋，林世博，梁玉茹，程嘉怡，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：