神经元可塑性的刺激制造技术

本文描述了用于在高伽马波频率下刺激神经振荡，特别是用于促进神经元可塑性和神经元周围网络的去除的方法、装置和系统。此类方法、装置和系统可用于治疗有此需要的受试者的神经精神疾病，例如精神分裂症和抑郁症。例如精神分裂症和抑郁症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】神经元可塑性的刺激
专利

[0001]本专利技术涉及促进中枢神经系统、尤其是脑的可塑性。具体地，本专利技术涉及通过去除神经元周围网络(perineuronal net)来促进神经元可塑性。本专利技术可以特别适用于治疗其中期望促进神经元可塑性和/或去除或减少神经元周围网络的病况和疾病。这样的病况包括其中神经元连接受损的病况，例如抑郁症(depression)和精神分裂症(schizophrenia)以及脊髓损伤(spinal cord injuries)。
[0002]专利技术背景
[0003]氯胺酮(Ketamine)是一种强效麻醉剂和镇痛剂，对GABA能抑制性神经元有显著作用。它是一种解离药物，广泛应用于麻醉、镇痛、镇静以及治疗精神症状(Krystal,J.H.et al(2019)Neuron 101(5):774
‑
778；Li,L.&Vlisides,P.E.(2016)Front.Hum.Neurosci.10:612；Zanos,P.et al(2018)Pharmacol.Rev.70(3):621
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660)。长期重复氯胺酮治疗对神经性疼痛(neuropathic pain)或抑郁症患者有益(Krystal,J.H.et al(同上)；Goldberg,M.E.et al(2010)Pain Physician 13(4):379
‑
87；Kiefer,R.T.et al(2008)Pain Med.9(1):44
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>54；Becerra,L.et al(2015)Pain Med.(United States)16(12):2368
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85；Berman,R.M.et al(2000)Biol.Psychiatry 47(4):351
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4)，但是，另一方面，它会导致健康个体的焦虑症(anxiety)和记忆障碍(memory impairment)(Morgan,C.J.A.et al(2014)Front.Psychiatry 5:149；Adler,C.M.et al(1998)Biol.Psychiatry 43(11):811
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6；Hohlbaum,K.et al(2018)PLoS One 13(9):e0203559；Strong,C.E.&Kabbaj,M.(2018)Neurobiology of Stress 9:166
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175)。目前使用重复氯胺酮暴露来治疗抑郁症。
[0004]人们认为，这些效应是由氯胺酮对NMDA受体的拮抗作用引起的。然而，观察到的棘(spine)数量增加和锥体神经元兴奋的神经元效应与这种观念不相符(Krystal,J.H.et al(同上)；Li,L.&Vlisides,P.E.(同上)；Zanos,P.et al(同上)；Seamans,J.(2008)Nature Chemical Biology.4(2):91
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3；Behrens,M.M.et al.(2007)Science 318(5856):1645
‑
7；Citri,A.&Malenka,R.C.(2008)Neuropsychopharmacol.33(1):18
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41；Paoletti,P.et al(2013)Nature Rev.Neurosci.14(6):383
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400；Derkach,V.A.et al(2007)Nature Reviews Neurosci.8(2):101
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13)。
[0005]氯胺酮优先作用于GABA能抑制性中间神经元的NMDA受体(Krystal,J.H.et al(同上)；Li,L.&Vlisides,P.E.(同上)；Zanos,P.et al(同上)；Brown,E.N.et al(2011)Annu.Rev.Neurosci.34:601
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28；Picard,N.et al(2019)Mol.Psychiatry 24(6):828
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838)。皮质中的那些的亚群是快放电(fast
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spiking)小白蛋白(parvalbumin)神经元，其活动依赖于神经元周围网络(PNN)，一种限制突触可塑性的细胞外基质区室(Tewari,B.P.et al(2018)Nat.Commun.9(1):4724；Celio,M.R.&Blumcke,I.(1994)Brain Res.Rev.19(1):128
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145)。
[0006]神经元周围网络(PNN)是负责多种功能的专门细胞外基质结构，所述功能包括在成人脑中调节突触可塑性、保护神经元免受氧化应激和神经毒素的伤害，以及稳定突触(Flores,C.E.；M
é
ndez,P.(2014).Frontiers in Cellular Neuroscience 8:327)。发现
PNN在中枢神经系统中围绕某些神经元细胞体和近端神经突。PNN通过其生理作用还参与认知—包括编码、维持和更新记忆。永久去除PNN能使神经元容易受到损伤—尤其是在涉及氧化应激或神经毒素增加的神经退行性病况中。目前的策略是在动物模型中使用软骨素ABC酶(chondronitase ABC)完全去除该细胞外基质，所述软骨素ABC酶也消化PNN，并显示增加可塑性，导致编码过程期间来自竞争信息的记忆干扰增强。环境因素，如体育活动、药物和营养，可影响脑可塑性，其中一些影响可能是由PNN结构的变化介导的。
[0007]PNN在儿童关键期的结束中起着关键作用，它们的消化可导致在成人脑中恢复关键期样突触可塑性。由于生化组成，PNN大部分带负电荷，并且由硫酸软骨素蛋白多糖组成，硫酸软骨素蛋白多糖是在出生后发育期间和成人的发育和可塑性中起关键作用的分子。
[0008]PNN似乎主要存在于皮质、海马体、丘脑、脑干和脊髓中。对大鼠脑的研究已表明，皮质在运动和初级感觉区域中含有大量PNN，而在联络和边缘皮质中含有相对较少的PNN(Galtrey,C.M.&Fawcett,J.W.(2007)Brain Research Reviews 54(1):1
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18)。在皮质中，PNN主要与抑制性中间神经元相关，并被认为负责维持成人脑的兴奋/抑制平衡(Celio,M.R.et al(1998).Trends in Neurosciences 21(12):510
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515)。
[0009]神经可塑性的降低已牵涉到各种神经系统疾病。例如，应激诱发的神经可塑性变化与抑郁症有关联(Duman et al.Nat Med.2016Mar；22(3):238
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249)。脑可塑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种促进受试者的认知功能的方法，包括通过向所述受试者施加包括约50至约70Hz的闪光的视觉刺激，在所述受试者的至少一个脑区域中诱导同步伽马振荡。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述同步伽马振荡诱导所述受试者的神经元可塑性和/或诱导神经元周围网络的去除。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述视觉刺激包括约55至约65Hz或约57至约63Hz的闪光。4.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述认知功能包括学习、注意或记忆。5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述受试者是正常受试者，和/或所述方法是非治疗性的。6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述受试者正在经历应激，优选慢性应激。7.一种刺激发射装置，其被配置为通过在受试者的至少一个脑区域中诱导体内同步伽马振荡和神经元周围网络的去除来促进神经元可塑性；其中，所述装置包括被配置为以约50至约70Hz的频率发射闪光的光源；并且其中，所述装置被配置为借助于所述闪光在所述受试者的脑区域中诱导频率为约50至约70Hz的同步伽马振荡。8.根据权利要求7所述的刺激发射装置，其中所述光源被配置为以约55至约65Hz或约57至约63Hz的频率发射闪光。9.根据权利要求7或权利要求8所述的刺激发射装置，其中所述光源包括发光二极管阵列。10.根据权利要求7至9中任一项所述的刺激发射装置，还包括连接到所述光源以使所述光源能够在选定的时间段内发射光的计时器；优选地，其中所述时间段为小于1小时、1至30分钟或约5分钟。。11.根据权利要求7至10中任一项所述的刺激发射装置，其中所述装置被配置为发射强度为约1
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8x 10
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个光子/cm2/s的光。12.根据权利要求7至11中任一项所述的刺激发射装置，还包括声源，其中所述声源被配置为促进在受试者的脑中以约50至约70Hz的频率诱导所述同步伽马振荡。13.根据权利要求12所述的刺激发射装置，其中所述声源被配置为以约50至约70Hz的频率发射声脉冲。14.根据权利要求7至13中任一项所述的刺激发射装置，用于预防或治疗精神分裂症、双相障碍和/或抑郁症。15.一种操作如权利要求7至14中任一项所述的刺激发射装置的方法，包括(i)以约50至约70Hz的频率产生闪光，以及(ii)引导所述闪光指向受试者。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者为正常受试者。17.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者患有精神分裂症、双相障碍和/或抑郁症。18.一种包含活性剂的药物组合物，用于治疗或预防受试者的精神分裂症、焦虑症、双相障碍和/或抑郁症的方法中；其中，所述方法还包括通过向所述受试者施加包括约50至约70Hz的闪光的视觉刺激，在所述受试者的至少一个脑区域中诱导同步伽马振荡。19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述活性剂包含抗抑郁药、抗焦虑药、致幻剂、抗精神病药或精神安定药。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述活性剂选自选择性5
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羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5
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羟色胺
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去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、5
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羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂(SARI)、5
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羟色胺调节剂和刺激剂(SMS)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)、去甲肾上腺素
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多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)、三环类抗抑郁药(TCA)、四环类抗抑郁药(TeCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、巴比妥类、苯二氮卓类、氨基甲酸酯类、抗组胺药、阿片类、致幻剂、典型抗精神病药和非典型抗精神病药。21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述活性剂选自氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀；文拉法辛、地文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑；曲唑酮、奈法唑酮；沃替西汀、维拉佐酮；瑞波西汀、托莫西汀、替尼沙秦、维洛沙秦；安非他酮；阿米替林、阿莫沙平、地昔帕明、多...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：奥地利科学技术研究所，
类型：发明
国别省市：