肿瘤微环境的分类制造技术

本公开提供了对患者和癌症进行归类的基于群体和非基于群体的分类器。公开的基于群体的分类器整合标志，即与特定基因套组中的基因的表达相关的总体分数。非基于群体的分类器用机器学习技术(例如回归、随机森林或ANN)来生成。各类型的分类器根据肿瘤微环境(TME)将患者和癌症分层为生物标记物阳性或生物标记物阴性，并然后通过特定TME的存在/不存在来指导治疗决策。还提供了治疗罹患癌症的受试者，例如人受试者的方法，其包括基于根据所公开的分类器对所述癌症的TME进行的分类施用特定疗法。还提供了可向患有分类为特定TME的癌症的受试者施用的个性化治疗，以及可用于鉴定罹患适合用特定治疗剂治疗的癌症的人受试者的基因套组。因套组。因套组。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肿瘤微环境的分类
[0001]电子递交的序列表的引用
[0002]电子递交的序列表(名称：4488_003PC04_Seqlisting_ST25.txt；大小：17,402字节；以及创建日期：2020年10月30日)的内容通过引用以其整体并入本文。


[0003]本公开涉及用于基于衍生自生物标记物基因表达数据的标志分数或预测模型对肿瘤微环境(TME)进行分类、用于鉴定具有特定TME的癌症患者的亚群以用特定疗法进行治疗以及用于用靶向疗法治疗具有特定TME的患者的方法。

技术介绍

[0004]癌症临床管理中的一个关键问题是癌症具有高度异质性。选择可以从治疗中获得最大益处的癌症患者的生物标记物通常依赖于免疫组织化学或药物靶(例如，受体)的表达、突变的遗传谱(例如，BRCA)或循环因子的水平。使用这种方法为少数几种药物开发了成功的诊断方法，并且通常用于癌细胞的靶向疗法，例如(曲妥珠单抗(trastuzumab))作为靶向过表达HER2/Neu受体的癌症的治疗。对特定疗法的个体癌症应答性的准确预测由于由于调控这种应答性的多种因素，诸如特定受体或其他细胞信号传导开关的存在或不存在而通常不可实现。这往往导致疗法失败或可能导致严重的过度治疗。
[0005]癌症的临床结果的预测通常通过对原发性肿瘤手术切除期间获得的组织样品进行组织病理学评估来实现。传统的肿瘤分期(AJCC/UICC
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TNM分类)总结了关于肿瘤负荷(T)、引流和区域淋巴结中癌细胞的存在(N)以及转移证据(M)的数据。当前的分类提供有限的预后信息，并且不预测对疗法的应答。许多专利申请已描述了例如通过测量免疫学生物标记物，用于对患有实体癌的患者的存活时间进行预后的方法和/或用于评定患有实体癌的患者对抗肿瘤疗法的应答性的方法。参见例如国际申请公布WO2015007625、WO2014023706、WO2014009535、WO2013186374、WO2013107907、WO2013107900、WO2012095448、WO2012072750和WO2007045996，其中的全部通过引用以其整体并入本文。此外，抗癌剂的有效性可能基于患者的独特特征而变化。
[0006]因此，需要靶向治疗策略来鉴定更有可能对特定抗癌剂产生应答的患者，并且从而改善被诊断患有癌症的患者的临床结果。

技术实现思路

[0007]本公开提供了一种用于确定有需要的受试者中的癌症的肿瘤微环境(TME)，也称为基质表型或基质亚型的方法，其包括：对从来自所述受试者的肿瘤组织样品的基因套组获得的多个RNA表达水平应用机器学习分类器，其中所述机器学习分类器将所述受试者鉴定为表现出(即，是生物标记物阳性的)或不表现出(即，是生物标记物阴性的)选自由以下组成的组中的TME分类：IS(免疫抑制型)、A(血管生成型)、IA(免疫活性型)、ID(免疫沙漠型)及其组合。
[0008]还提供了一种用于治疗罹患癌症的人受试者的方法，其包括：向所述受试者施用TME类别特定疗法，其中在所述施用之前，所述受试者被鉴定为表现出(即，是生物标记物阳性的)或不表现出(即，是生物标记物阴性的)通过对从由所述受试者获得的肿瘤组织样品的基因套组获得的多个RNA表达水平应用机器学习分类器确定的TME，其中所述TME选自由以下组成的组：IS(免疫抑制型)、A(血管生成型)、IA(免疫活性型)、ID(免疫沙漠型)及其组合。
[0009]本公开还提供了一种用于治疗罹患癌症的人受试者的方法，其包括：
[0010](i)在施用之前，通过对从由所述受试者获得的肿瘤组织样品的基因套组获得的多个RNA表达水平应用机器学习分类器鉴定表现出(即，是生物标记物阳性的)或不表现出(即，是生物标记物阴性的)TME的受试者，其中所述TME选自由以下组成的组：IS(免疫抑制型)、A(血管生成型)、IA(免疫活性型)、ID(免疫沙漠型)及其组合；以及
[0011](ii)向所述受试者施用TME类别特定疗法。
[0012]还提供了一种用于鉴定罹患适合用TME类别特定疗法治疗的癌症的人受试者的方法，所述方法包括对从由所述受试者获得的肿瘤组织样品的基因套组获得的多个RNA表达水平应用机器学习分类器，其中选自由以下组成的组中的TME的存在(生物标记物阳性，即是生物标记物阳性的)或不存在(生物标记物阴性，即是生物标记物阴性的)指示可以施用TME类别特定疗法来治疗所述癌症：IS(免疫抑制型)、A(血管生成型)、IA(免疫活性型)、ID(免疫沙漠型)及其组合。
[0013]在一些方面，所述机器学习分类器是通过逻辑回归、随机森林、人工神经网络(ANN)、支持向量机(SVM)、XGBoost(XGB)、glmnet、cforest、机器
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学习的分类与回归树(CART)、treebag、K最近邻(kNN)或其组合获得的模型。在一些方面，所述机器学习分类器是ANN。在一些方面，所述ANN是前馈型ANN。在一些方面，所述ANN是多层感知器。
[0014]在一些方面，所述ANN包括输入层、隐藏层和输出层。在一些方面，所述输入层包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、84、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100个节点(神经元)。在一些方面，所述输入层中的每个节点(神经元)对应于所述基因套组中的基因。在一些方面，所述基因套组选自表1和表2中(或图28A
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G中公开的基因套组(基因集(Geneset))中的任一个中)或表5中呈现的基因。
[0015]在一些方面，所述基因套组包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62或63个选自表1的基因和1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于确定有需要的受试者中的癌症的肿瘤微环境(TME)的方法，其包括对从来自所述受试者的肿瘤组织样品的基因套组获得的多个RNA表达水平应用机器学习分类器，其中所述机器学习分类器将所述受试者鉴定为表现出或不表现出选自由以下组成的组中的TME：IS(免疫抑制型)、A(血管生成型)、IA(免疫活性型)、ID(免疫沙漠型)及其组合。2.一种用于治疗罹患癌症的人受试者的方法，其包括：向所述受试者施用TME类别特定疗法，其中在所述施用之前，所述受试者被鉴定为表现出或不表现出通过对从由所述受试者获得的肿瘤组织样品的基因套组获得的多个RNA表达水平应用机器学习分类器确定的TME，其中所述TME选自由以下组成的组：IS(免疫抑制型)、A(血管生成型)、IA(免疫活性型)、ID(免疫沙漠型)及其组合。3.一种用于治疗罹患癌症的人受试者的方法，其包括：(i)在施用之前，通过对从由所述受试者获得的肿瘤组织样品的基因套组获得的多个RNA表达水平应用机器学习分类器鉴定表现出或不表现出TME的受试者，其中所述TME选自由以下组成的组：IS(免疫抑制型)、A(血管生成型)、IA(免疫活性型)、ID(免疫沙漠型)及其组合；以及(ii)向所述受试者施用TME类别特定疗法。4.一种用于鉴定罹患适合用TME类别特定疗法治疗的癌症的人受试者的方法，所述方法包括：对从由所述受试者获得的肿瘤组织样品的基因套组获得的多个RNA表达水平应用机器学习分类器，其中选自由以下组成的组中的TME的存在或不存在指示可以施用TME类别特定疗法来治疗所述癌症：IS(免疫抑制型)、A(血管生成型)、IA (免疫活性型)、ID(免疫沙漠型)及其组合。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述机器学习分类器是通过逻辑回归、随机森林、人工神经网络(ANN)、支持向量机(SVM)、XGBoost(XGB)、glmnet、cforest、机器
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学习的分类与回归树(CART)、treebag、K最近邻(kNN)或其组合获得的模型。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述机器学习分类器是ANN。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述ANN是前馈型ANN。8.根据权利要求5至7所述的方法，其中所述ANN是多层感知器。9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中所述ANN包括输入层、隐藏层和输出层。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述输入层包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、84、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100个节点(神经元)。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述输入层中的每个节点(神经元)对应于所述基因套组中的基因。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述基因套组选自表1、表2和图28A
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28G中呈现的基因。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述基因套组包括：(i)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、
36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62或63个选自表1的基因或1至124个选自图28A
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28G的基因，或其组合；和(ii)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60或61个选自表2的基因或1至124个选自图28A
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28G的基因，或其组合。14.根据权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述基因套组是选自表5或图28A
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G的基因套组。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述样品包括瘤内组织。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述RNA表达水平是转录RNA表达水平。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述RNA表达水平使用测序或测量RNA的任何技术来确定。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述测序是下一代测序(NGS)。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述NGS选自由以下组成的组：RNA
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Seq、EdgeSeq、PCR、Nanostring、WES或其组合。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述RNA表达水平使用荧光来确定。21.根据权利要求16所述的方法，其中所述RNA表达水平使用Affymetrix微阵列或Agilent微阵列来确定。22.根据权利要求16至21所述的方法，其中所述RNA表达水平经受分位数归一化。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述分位数归一化包括将输入RNA水平值分箱成分位数。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述输入RNA水平分箱成100个分位数。25.根据权利要求22至24所述的方法，其中所述分位数归一化包括将所述RNA表达水平分位数转换为正态输出分布函数。26.根据权利要求6至25中任一项所述的方法，其中用训练集训练所述ANN，所述训练集包括从多个受试者获得的多个样品中的所述基因套组中每个基因的RNA表达水平，其中每个样品被分配TME分类。27.根据权利要求26所述的方法，其中分配到所述训练集中的每个样品的所述TME分类通过基于群体的分类器确定。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述基于群体的分类器包括通过测量所述训练集中的每个样品中的所述基因套组中每个基因的RNA表达水平来确定标志1分数和标志2分数；其中用于计算标志1的基因是来自表1或图28A
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28G或其组合的基因，并且用于计算标志2的基因是来自表2或图28A
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28G或其组合的基因；并且其中，(i)如果所述标志1分数为负并且所述标志2分数为正，则所分配的TME类别是IA；(ii)如果所述标志1分数为正并且所述标志2分数为正，则所分配的TME类别是IS；(iii)如果所述标志1分数为负并且所述标志2分数为负，则所分配的TME类别是ID；并且(iv)如果所述标志1分数为正并且所述标志2分数为负，则所分配的TME类别是A。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述标志1分数的计算包括：
(i)测量来自所述受试者的测试样品中的所述基因套组中的来自表1或图28A
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28G或其组合的每个基因的表达水平；(ii)对于每个基因，从步骤(i)的所述表达水平中减去从参考样品中的此基因的表达水平获得的平均表达值；(iii)对于每个基因，将步骤(ii)中获得的值除以从所述参考样品的表达水平获得的每个基因的标准偏差；以及(iv)将步骤(iii)中获得的所有值相加并且将所得的数除以所述基因套组中的基因数的平方根；其中如果(iv)中获得的值大于零，则所述标志分数是正标志分数，并且其中如果(iv)中获得的值小于零，则所述标志分数是负标志分数。30.根据权利要求28所述的方法，其中所述标志2分数的计算包括：(i)测量来自所述受试者的测试样品中的所述基因套组中的来自表2或图28A
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28G或其组合的每个基因的表达水平；(ii)对于每个基因，从步骤(i)的所述表达水平中减去从参考样品中的此基因的表达水平获得的平均表达值；(iii)对于每个基因，将步骤(ii)中获得的值除以从所述参考样品的表达水平获得的每个基因的标准偏差；以及(iv)将步骤(iii)中获得的所有值相加并且将所得的数除以所述基因套组中的基因数的平方根；其中如果(iv)中获得的值大于零，则所述标志分数是正标志分数，并且其中如果(iv)中获得的值小于零，则所述标志分数是负标志分数。31.根据权利要求6至31中任一项所述的方法，其中通过反向传播训练所述ANN。32.根据权利要求9至31中任一项所述的方法，其中所述隐藏层包括2个节点(神经元)。33.根据权利要求32所述的方法，其中将sigmoid激活函数应用于所述隐藏层。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述sigmoid激活函数是双曲正切函数。35.根据权利要求9至34中任一项所述的方法，其中所述输出层包括4个节点(神经元)。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述输出层中的所述4个输出节点中的每一个对应于一种TME输出类别，其中所述4种TME输出类别是IA (免疫活性型)、IS(免疫抑制型)、ID(免疫沙漠型)和A(血管生成型)。37.根据权利要求6至36中任一项所述的方法，其还包括：将包括Softmax函数的逻辑回归分类器应用于所述ANN的输出，其中所述Softmax函数为每种TME输出类别分配概率。38.根据权利要求37所述的方法，其中所述Softmax函数通过额外的神经网络层实现。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述额外的网络层插入在所述隐藏层与所述输出层之间。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述额外的网络层具有与所述输出层相同数量的节点。41.一种用于确定有需要的受试者中的癌症的肿瘤微环境(TME)的ANN，其中所述ANN使用从来自所述受试者的肿瘤组织样品的基因套组获得的RNA表达水平作为输入将所述受试者鉴定为表现出选自由以下组成的组中的TME：IS(免疫抑制型)、A(血管生成型)、IA(免疫
活性型)、ID(免疫沙漠型)及其组合，并且其中TME的存在指示所述受试者可以用TME类别特定疗法进行有效治疗。42.根据权利要求41所述的ANN，其中所述ANN是前馈型ANN。43.根据权利要求41或42所述的ANN，其中所述ANN是多层感知器。44.根据权利要求41至43中任一项所述ANN，其中所述ANN包括输入层、隐藏层和输出层。45.根据权利要求44所述的ANN，其中所述输入层包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、84、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100个节点(神经元)。46.根据权利要求45所述的ANN，其中所述输入层中的每个节点(神经元)对应于所述基因套组中的基因。47.根据权利要求46所述ANN，其中所述基因套组选自表1、表2、图28A
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28G及其组合中呈现的基因。48.根据权利要求47所述的ANN，其中所述基因套组包括：(i)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62或63个选自表1、图28A
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28G或其组合的基因，和(ii)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60或61个选自表2、图28A
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28G或其组合的基因。49.根据权利要求46至48中任一项所述的ANN，其中所述基因套组是选自表5或图28A
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G的基因套组。50.根据权利要求41至49中任一项所述的ANN，其中所述样品包括瘤内组织。51.根据权利要求41至50中任一项所述的ANN，其中所述RNA表达水平是转录RNA表达水平。52.根据权利要求41至51中任一项所述的ANN，其中所述RNA表达水平使用测序或测量RNA的任何技术来确定。53.根据权利要求52所述的ANN，其中所述测序是下一代测序(NGS)。54.根据权利要求53所述ANN，其中所述NGS选自由以下组成的组：RNA
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Seq、EdgeSeq、PCR、Nanostring、WES或其组合。55.根据权利要求54所述的ANN，其中所述RNA表达水平使用荧光来确定。56.根据权利要求55所述的ANN，其中所述RNA表达水平使用Affymetrix微阵列或Agilent微阵列来确定。57.根据权利要求51至56所述的ANN，其中RNA表达水平经受分位数归一化。58.根据权利要求57所述的ANN，其中所述分位数归一化包括将输入RNA水平值分箱成分位数。59.根据权利要求58所述的ANN，其中所述输入RNA水平分箱成100个分位数。
60.根据权利要求41至59所述的ANN，其中所述分位数归一化包括将所述RNA表达水平分位数转换为正态输出分布函数。61.根据权利要求41至60中任一项所述的ANN，其中用训练集训练所述ANN，所述训练集包括从多个受试者获得的多个样品中的所述基因套组中每个基因的RNA表达水平，其中每个样品被分配TME分类。62.根据权利要求61所述的ANN，其中分配到所述训练集中的每个样品的所述TME分类通过基于群体的分类器确定。63.根据权利要求62所述ANN，其中所述基于群体的分类器包括通过测量所述训练集中的每个样品中的所述基因套组中每个基因的RNA表达水平来确定标志1分数和标志2分数；其中用于计算标志1的基因是来自表1、图28A
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28G或其组合的基因，并且用于计算标志2的基因是来自表2、图28A
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28G或其组合的基因；并且其中，(i)如果所述标志1分数为负并且所述标志2分数为正，则所分配的TME类别是IA；(ii)如果所述标志1分数为正并且所述标志2分数为正，则所分配的TME类别是IS；(iii)如果所述标志1分数为负并且所述标志2分数为负，则所分配的TME类别是ID；并且(iv)如果所述标志1分数为正并且所述标志2分数为负，则所分配的TME类别是A。64.根据权利要求63所述的ANN，其中所述标志1分数的计算包括：(i)测量来自所述受试者的测试样品中的所述基因套组中的来自表1、图28A
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28G或其组合的每个基因的表达水平；(ii)对于每个基因，从步骤(i)的所述表达水平中减去从参考样品中的此基因的表达水平获得的平均表达值；(iii)对于每个基因，将步骤(ii)中获得的值除以从所述参考样品的表达水平获得的每个基因的标准偏差；以及(iv)将步骤(iii)中获得的所有值相加并且将所得的数除以所述基因套组中的基因数的平方根；其中如果(iv)中获得的值大于零，则所述标志分数是正标志分数，并且其中如果(iv)中获得的值小于零，则所述标志分数是负标志分数。65.根据权利要求63所述的ANN，其中所述标志2分数的计算包括：(i)测量来自所述受试者的测试样品中的所述基因套组中的来自表2、图28A
‑
28G或其组合的每个基因的表达水平；(ii)对于每个基因，从步骤(i)的所述表达水平中减去从参考样品中的此基因的表达水平获得的平均表达值；(iii)对于每个基因，将步骤(ii)中获得的值除以从所述参考样品的表达水平获得的每个基因的标准偏差；以及(iv)将步骤(iii)中获得的所有值相加并且将所得的数除以所述基因套组中的基因数的平方根；其中如果(iv)中获得的值大于零，则所述标志分数是正标志分数，并且其中如果(iv)中获得的值小于零，则所述标志分数是负标志分数。66.根据权利要求41至65中任一项所述的ANN，其中通过反向传播训练所述ANN。
67.根据权利要求44至66中任一项所述的ANN，其中所述隐藏层包括2、3、4或5个节点(神经元)。68.根据权利要求67所述的ANN，其中将sigmoid激活函数应用于所述隐藏层。69.根据权利要求68所述的ANN，其中所述sigmoid激活函数是双曲正切函数。70.根据权利要求44至69中任一项所述的ANN，其中所述输出层包括4个节点(神经元)。71.根据权利要求70所述的ANN，其中所述输出层中的所述4个输出节点中的每一个对应于一种TME输出类别，其中所述4种TME输出类别是IA(免疫活性型)、IS(免疫抑制型)、ID(免疫沙漠型)和A(血管生成型)。72.根据权利要求41至71中任一项所述的ANN，其还包括将包括Softmax函数的逻辑回归分类器应用于所述ANN的输出，其中所述Softmax函数为每种TME输出类别分配概率。73.根据权利要求72所述的ANN，其中所述Softmax函数通过额外的神经网络层实现。74.根据权利要求73所述的ANN，其中所述额外的网络层插入在所述隐藏层与所述输出层之间。75.根据权利要求74所述的ANN，其中所述额外的网络层具有与所述输出层相同数量的节点。76.根据权利要求2至75中任一项所述的方法或ANN，其中所述TME类别特定疗法是IA类别TME疗法、IS类别TME疗法、ID类别TME疗法、或A类别TME疗法或其组合。77.根据权利要求76所述的方法或ANN，其中所述IA类别TME疗法包括检查点调节剂疗法。78.根据权利要求77所述的方法或ANN，其中所述检查点调节剂疗法包括施用刺激性免疫检查点分子的激活剂。79.根据权利要求78所述的方法或ANN，其中所述刺激性免疫检查点分子的激活剂是针对GITR、OX
‑
40、ICOS、4
‑
1BB或其组合的抗体分子。80.根据权利要求77所述的方法或ANN，其中所述检查点调节剂疗法包括施用RORγ激动剂。81.根据权利要求77所述的方法或ANN，其中所述检查点调节剂疗法包括施用抑制性免疫检查点分子的抑制剂。82.根据权利要求81所述的方法或ANN，其中所述抑制性免疫检查点分子的抑制剂是针对单独PD
‑
1、PD
‑
L1、PD
‑
L2、CTLA
‑
4或其组合的抗体，或与以下组合：TIM
‑
3的抑制剂、LAG
‑
3的抑制剂、BTLA的抑制剂、TIGIT的抑制剂、VISTA的抑制剂、TGF
‑
β或其受体的抑制剂、LAIR1的抑制剂、CD160的抑制剂、2B4的抑制剂、GITR的抑制剂、OX40的抑制剂、4
‑
1BB(CD137)的抑制剂、CD2的抑制剂、CD27的抑制剂、CDS的抑制剂、ICAM
‑
1的抑制剂、LFA
‑
1(CD11a/CD18)的抑制剂、ICOS(CD278)的抑制剂、CD30的抑制剂、CD40的抑制剂、BAFFR的抑制剂、HVEM的抑制剂、CD7的抑制剂、LIGHT的抑制剂、NKG2C的抑制剂、SLAMF7的抑制剂、NKp80的抑制剂或CD86激动剂。83.根据权利要求82所述的方法或ANN，其中所述抗PD
‑
1抗体包括纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、PDR001、CBT
‑
501、CX
‑
188、信迪利单抗、替雷利珠单抗、TSR
‑
042或其抗原结合部分。84.根据权利要求82所述的方法或ANN，其中所述抗PD
‑
1抗体与纳武单抗、派姆单抗、西
米普利单抗、PDR001、CBT
‑
501、CX
‑
188、信迪利单抗、替雷利珠单抗或TSR
‑
042交叉竞争与人PD
‑
1的结合。85.根据权利要求82所述的方法或ANN，其中所述抗PD
‑
1抗体与纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、PDR001、CBT
‑
501、CX
‑
188、信迪利单抗、替雷利珠单抗或TSR
‑
042结合相同的表位。86.根据权利要求82所述的方法或ANN，其中所述抗PD
‑
L1抗体包括阿维单抗、阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、CX
‑
072、LY3300054或其抗原结合部分。87.根据权利要求82所述的方法或ANN，其中所述抗PD
‑
L1抗体与阿维单抗、阿替利珠单抗或德瓦鲁单抗交叉竞争与人PD
‑
L1的结合。88.根据权利要求82所述的方法或ANN，其中所述抗PD
‑
L1抗体与阿维单抗、阿替利珠单抗、CX
‑
072、LY3300054或德瓦鲁单抗结合相同的表位。89.根据权利要求77所述的方法或ANN，其中所述检查点调节剂疗法包括施用(i)选自由以下组成的组中的抗PD
‑
L1抗体：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、PDR001、CBT
‑
501、CX
‑
188、信迪利单抗、替雷利珠单抗或TSR
‑
042；(ii)选自由以下组成的组中的抗PD
‑
L1抗体：阿维单抗、阿替利珠单抗、CX
‑
072、LY3300054和德瓦鲁单抗；或(iii)其组合。90.根据权利要求76所述的方法或ANN，其中所述IS类别TME疗法包括施用(1)检查点调节剂疗法和抗免疫抑制疗法，和/或(2)抗血管生成疗法。91.根据权利要求90所述的方法或ANN，其中所述检查点调节剂疗法包括施用抑制性免疫检查点分子的抑制剂。92.根据权利要求91所述的方法或ANN，其中所述抑制性免疫检查点分子的抑制剂是针对PD
‑
1、PD
‑
L1、PD
‑
L2、CTLA
‑
4或其组合的抗体。93.根据权利要求92所述的方法或ANN，其中所述抗PD
‑
1抗体包括纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、PDR001、CBT
‑
501、CX
‑
188、信迪利单抗、替雷利珠单抗、TSR
‑
042或其抗原结合部分。94.根据权利要求92所述的方法或ANN，其中所述抗PD
‑
1抗体与纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、PDR001、CBT
‑
501、CX
‑
188、信迪利单抗、替雷利珠单抗或TSR
‑
042交叉竞争与人PD
‑
1的结合。95.根据权利要求92所述的方法或ANN，其中所述抗PD
‑
1抗体与纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、PDR001、CBT
‑
501、CX
‑
188、信迪利单抗、替雷利珠单抗或TSR
‑
042结合相同的表位。96.根据权利要求92所述的方法或ANN，其中所述抗PD
‑
L1抗体包括阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：欧森纳治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：