苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一类苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物及其应用，药理实验表明，本发明专利技术化合物对HDAC6酶具有选择性抑制作用，对正常细胞毒性小，具有较好的体外神经元细胞保护作用，有望作为新型脑神经保护剂进行应用。所述苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，为具有如下化学结构通式的化合物或光学异构体或盐：式的化合物或光学异构体或盐：式的化合物或光学异构体或盐：

【技术实现步骤摘要】
苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，特别涉及苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]脑卒中(cerebral stroke)又称“中风”或“脑血管意外”(cerebral vascular accident，CVA)是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括出血性和缺血性卒中。脑卒中具有发病率高、致残率高、复发率高、致死率高的特点，是世界性的健康难题。
[0003]目前使用的抗脑卒中药物主要为溶栓和抗凝血剂、血管扩张剂、自由基清除剂、神经保护剂及一些活血化瘀中药组方等。研究表明，神经保护剂可减小脑梗死面积，不引发出血，无溶栓、抗凝治疗出血的并发症，用前无需进行详细的病因鉴别诊断,其使脑卒中早期预防或治疗成为可能。大量神经保护剂药物在临床前研究中具有很好的活性，但进入临床后却因疗效不确切或毒副作用太强而被终止临床。
[0004]研究表明，蛋白乙酰化调控在神经细胞保护和促进内源性神经干细胞定向分化的过程中扮演重要的角色。其中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)Ⅱb成员HDAC6的选择性抑制剂具有保护神经细胞生长以及促进轴突再生作用，表明HDAC6在神经损伤病理过程中起着重要的作用，是潜在神经保护药物靶点。
[0005]组蛋白去乙酰化酶家族被认为与tau蛋白的去乙酰化相关。其中，去乙酰化酶HDAC6在胞浆中含量丰富，与微管蛋白相结合，并能够负性调控微管蛋白和其他胞浆蛋白的乙酰化。选择性抑制HDAC6可以在一些tau变性病或β淀粉样蛋白(Aβ)斑块模型中发挥不同程度的神经保护作用。而且，有意思的是，HDAC6敲除的小鼠模型并未出现认知异常，这可能提示正常生理状态下HDAC6的功能并不突出。
[0006]文献(J.Am.Chem.Soc.2010,132,31,10842
‑
10846)报道HDAC6抑制剂Tubastatin A具有中枢神经保护作用。
[0007][0008]文献(ACS Chem.Neurosci.2019,10,3,1679
‑
1695)报道HDAC6抑制剂(IC50＝2.3nM)SW
‑
100对认知障碍小鼠具有一定认知改善作用。
[0009][0010]通过对现有技术分析，申请人认为如何提供一种类含苄基哌嗪(啶)结构的异羟肟酸类化合物，用于抑制HDAC6酶显示，实现对神经细胞的保护成为了亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0011]为了弥补现有技术的不足，本专利技术公开一类苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物及其应用，作为新型脑神经保护剂，有望满足临床需要。
[0012]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0013]苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，为具有以下化学结构通式的化合物或其化学异构体或其盐：
[0014][0015]其中，
[0016]Ar为芳基或杂芳基；
[0017]X选自CH2，CH，N或NH。
[0018]上述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，所述的芳基或杂芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、(苯并)噁唑基、(苯并)呋喃基、(苯并)噻吩基、(苯并)噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5，6,7,8
‑
四氢异喹啉；其各个可任选被取代。
[0019]前述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，所述盐为含有药物的化学上可接受的阴离子盐。
[0020]前述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，所述阴离子盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和草酸盐。
[0021]前述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，具体包括下述化合物：
[0022]N
‑
羟基
‑4‑
((2
‑
苯基哌啶
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺、
[0023]4‑
((4
‑
(3
‑
氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、
[0024]4‑
((4
‑
(4
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、
[0025]N
‑
羟基
‑4‑
((4
‑
苯基哌啶
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺、
[0026]4‑
((4
‑
(4
‑
氯苯基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、
[0027]N
‑
羟基
‑4‑
((4
‑
(吡啶
‑2‑
基)哌啶
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺、N
‑
羟基
‑4‑
((3
‑
苯基哌啶
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺、
[0028]4‑
((3
‑
(3
‑
氟苯基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、
[0029]N
‑
羟基
‑4‑
((4
‑
苯基哌嗪
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺、或
[0030]N
‑
羟基
‑4‑
((2
‑
(3
‑
甲氧基苯基)哌啶
‑1‑
基)甲基)苯甲酰。
[0031]一种组合物，包括治疗有效量的权利要求1
‑
5任一项所述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物或其光学异构体或其盐及医药学上可接受的载体。
[0032]前述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物或其光学异构体或其盐在制备治疗脑神经损伤类疾病药物中的应用。
[0033]前述的应用，其特征在于：所述的治疗脑神经损伤类疾病为脑卒中及相关疾病。
[0034]与现有技术相比，本专利技术所述化合物具有以下有益效果：
[0035]1)本专利技术化合物对HDAC6抑制活性高；
[0036]2)本专利技术所述化合物对正常细胞的抑制作用很弱；
[0037]3)本专利技术化合物对谷氨酸引起的SH
‑
SY5Y细胞损伤显示较好保护作用，优于阳性对照化合物Tubastatin A。
[0038]综上所述，本专利技术所述化合物具有较高的HDAC6抑制活性，对正常细胞毒性小，且对神经元细胞具有保护作用。较之已报道的HDAC6抑制剂Tubast本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，其特征在于：为具有以下化学结构通式的化合物或其化学异构体或其盐：其中，Ar为芳基或杂芳基；X选自CH2，CH，N或NH。2.根据权利要求1所述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，其特征在于：所述的芳基或杂芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、(苯并)噁唑基、(苯并)呋喃基、(苯并)噻吩基、(苯并)噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5，6,7,8
‑
四氢异喹啉；其各个可任选被取代。3.根据权利要求1所述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，其特征在于：所述盐为含有药物的化学上可接受的阴离子盐。4.根据权利要求3所述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，其特征在于：所述阴离子盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和草酸盐。5.根据权利要求1所述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，其特征在于：具体包括下述化合物：N
‑
羟基
‑4‑
((2
‑
苯基哌啶
‑1‑
基)甲基)苯甲酰胺、4
‑
((4
‑
(3
‑
氯苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、4
‑
((4
‑
(4
‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺、N
‑
羟基
‑4‑
((4
‑
苯基哌啶
‑1‑
基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：王贤亲，温从丛，马建设，黄雪丽，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：