一种全反式维甲酸-芳基金属配合物、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种全反式维甲酸

【技术实现步骤摘要】
一种全反式维甲酸
‑
芳基金属配合物、制备方法及应用


[0001]本专利技术属于生物化学
，涉及一类全反式维甲酸
‑
芳基金属配合物，还 涉及所述金属配合物的制备方法和应用。

技术介绍

[0002]白血病也被称作血癌，是造血系统的一种恶性肿瘤，其治疗手段主要有化疗、 放疗和骨髓移植，治疗过程中具有极强的毒副作用。到目前为止，用于治疗癌症 的药物(天然或合成)已有十几种，目前新型钌、铱等金属抗癌药物逐渐走入人 们的视野，其中，具有半三明治构型的有机金属配合物更是因其结构的多样性、 芳烃的易控性以及环戊二烯基的疏水性，而在化学治疗研究中，常用的单纯芳基 金属配合物作为抗癌药物或者抗癌药物组分时，存在的毒副作用大、代谢难的问 题，且对正常细胞也具有毒性，达不到在治疗癌细胞的同时，对正常细胞无毒害 的作用。

技术实现思路

[0003]专利技术目的：本专利技术针对现有技术中存在的常用芳基金属配合物作为抗癌药物 或者抗癌药物组分时毒副作用大、代谢难的问题，提供一种不仅对癌细胞有良好 的治疗活性，而且对正常细胞无毒副作用的全反式维甲酸
‑
芳基金属配合物；还提 供了上述配合物的制备方法。
[0004]技术方案：本专利技术所述的全反式维甲酸
‑
芳基金属配合物，其结构通式如下：
[0005][0006]其中，M为Ru或Ir；R为伞花烃或五甲基环戊二烯；
[0007]L为为
[0008]本专利技术所述配合物的制备方法，包括以下步骤：
[0009](1)制备金属配合物前体：在惰性气体氛围下，将钌的二聚体和铱的二聚体 溶解在有机溶剂中，与螯合配体进行配位反应后，将反应液减压旋蒸除去，加入 饱和阴离子盐
的有机溶液，重结晶得到金属配合物前体；
[0010](2)制备有机活性分子配体：在惰性气体氛围下，将有机活性分子与炔基化 合物置于有机溶剂中反应，反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产物经过色谱柱 分离纯化后，得到有机活性分子配体。
[0011](3)将步骤(1)得到的金属配合物前体、步骤(2)得到的有机活性分子配 体和催化剂加入有机溶剂中，反应结束后，旋蒸除去溶剂，粗产物经色谱柱纯化， 得到所述全反式维甲酸
‑
芳基金属配合物。
[0012]优选的，步骤(1)中，所述钌的二聚体为对伞花烃二氯化钌(Ⅱ)二聚体， 铱的二聚体为二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(Ⅲ)二聚体，所述有机溶剂为甲 醇溶液；钌的二聚体与螯合配体的摩尔比例是1:1～1:2；铱的二聚体与螯合配体 的摩尔比例是1:1～1:2。
[0013]优选的，所述螯合配体为4
‑
叠氮甲基
‑
4'
‑
甲基
‑
2,2'
‑
联吡啶，4
‑
叠氮甲基
‑
4'
‑
甲 基
‑
2,2'
‑
联吡啶的制备方法为：
[0014]步骤(1.1)，取4,4'
‑
二甲基
‑
2,2'
‑
联吡啶和1,4
‑
二氧六环中配置悬浮液，再加 入SeO2加热回流，过滤得滤液，滤液减压除去溶剂得固体物质；将固体物质溶解 在氯仿中，过滤处理得粗产物A；将硼氢化钠溶解于氢氧化钠溶液中，滴加至粗 产物A的甲醇悬浮液中，冷却搅拌后减压除去甲醇，再加入饱和Na2CO3溶液稀 释，萃取干燥有机相，再蒸发溶剂，通过色谱柱法纯化以得到4
‑
羟甲基
‑
4'
‑
甲基
‑
2,2'
‑ꢀ
联吡啶；
[0015]步骤(1.2)，将4
‑
羟甲基
‑
4'
‑
甲基
‑
2,2'
‑
联吡啶溶解在HBr中，再加入浓硫酸， 加热回流，冷却后调节pH值，用氯仿萃取直至有机层无色，取有机层干燥除去 氯仿，得到4
‑
溴甲基
‑
4'
‑
甲基
‑
2,2'
‑
联吡啶；
[0016]步骤(1.3)，将4
‑
溴甲基
‑
4'
‑
甲基
‑
2,2'
‑
联吡啶和NaN3溶解在二甲基甲酰胺的 水溶液中，搅拌，除去溶剂后得粗产物B，取粗产物B用CH2Cl2萃取，萃取得到 的有机层用水洗涤，干燥后除去溶剂得到4
‑
叠氮甲基
‑
4'
‑
甲基
‑
2,2'
‑
联吡啶。
[0017]优选的，步骤(2)中，炔基化合物为炔丙胺或溴丙炔，有机溶剂为N,N
‑
二 甲基甲酰胺溶液，有机活性分子与炔基化合物的摩尔比为1:1～1:3。
[0018]优选的，步骤(3)中，催化剂为五水硫酸铜和抗坏血酸钠，金属前体与有机 活性分子配体的反应摩尔比为1:1～1:3。
[0019]优选的，步骤(1)中，反应时间为0～48h，步骤(2)中，反应时间为0～ 24h，步骤(3)中，反应时间为6～9h。
[0020]本专利技术所述配合物在细胞内的合成方法，将金属配合物前体加入到肿瘤细胞 培养皿中在细胞培养箱中孵育20～30h，再加入有机活性分子前体继续共孵育 20～30h，然后用PBS洗涤，洗涤后将细胞消化离心收集；最后用细胞破碎仪将细 胞打成碎片，并通过滤膜过滤，再进行电喷雾质谱测定，得到细胞内反应的产物。
[0021]本专利技术所述的全反式维甲酸
‑
芳基金属配合物在用于制备抗癌药物和抗癌药 物组分方面的应用。
[0022]癌细胞中的铜浓度显著高于正常细胞，这使得铜离子成为治疗癌症的有效靶 点。因此，利用肿瘤细胞中较高的铜物种水平，通过CuAAC(炔环加成反应) 原位生成癌症特异性药物，将有助于实现对肿瘤细胞的靶向治疗，避免对正常细 胞的毒性。本专利技术的芳基金属配合物就是以具有抗白血病活性的分子作为炔端， 芳基金属作为叠氮端，两者作为底
物，在内源性铜物种的催化作用下通过CuAAC 反应生成。这类配合物对白血病具有一定的靶向性，可实现对白血病细胞的靶向 性治疗。本专利技术采用是生物正交反应，以将维甲酸与芳基配合物结合；为了提高 对白血病细胞的靶向性，选择了对白血病有治疗活性的维甲酸分子，再结合芳基 金属配合物，由特定的官能团相结合(叠氮
‑
炔)得到。本专利技术中的配合物不仅可 以通过化学合成的方式制备合成，也可以在细胞内合成此配合物。
[0023]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：
[0024](1)本专利技术将有抗白血病活性的有机分子配体和钌、铱芳基金前体经过点击 反应得到的抗癌金属配合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种全反式维甲酸
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芳基金属配合物，其特征在于，所述配合物的结构通式如下：其中，M为Ru或Ir；R为伞花烃或五甲基环戊二烯；L为L为2.权利要求1所述配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备金属配合物前体：在惰性气体氛围下，将钌的二聚体和铱的二聚体溶解在有机溶剂中，与螯合配体进行配位反应后，将反应液减压旋蒸除去，加入饱和阴离子盐的有机溶液，重结晶得到金属配合物前体；(2)制备有机活性分子配体：在惰性气体氛围下，将有机活性分子与炔基化合物置于有机溶剂中反应，反应结束后，旋蒸除去溶剂，得到粗产物经过色谱柱分离纯化后，得到有机活性分子配体。(3)将步骤(1)得到的金属配合物前体、步骤(2)得到的有机活性分子配体和催化剂加入有机溶剂中，反应结束后，旋蒸除去溶剂，粗产物经色谱柱纯化，得到所述全反式维甲酸
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芳基金属配合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述钌的二聚体为对伞花烃二氯化钌(Ⅱ)二聚体，铱的二聚体为二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(Ⅲ)二聚体，所述有机溶剂为甲醇溶液；钌的二聚体与螯合配体的摩尔比是1:1～1:2；铱的二聚体与螯合配体的摩尔比是1:1～1:2。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述螯合配体为4
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叠氮甲基
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4'
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甲基
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2,2'
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联吡啶，4
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叠氮甲基
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4'
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甲基
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2,2'
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联吡啶的制备方法为：步骤(1.1)，取4,4'
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二甲基
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2,2'
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联吡啶和1,4
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二氧六环中配置悬浮液，再加入SeO2加热回流，过滤得滤液，滤液减压除去溶剂得固体物质；将固体物质溶解在氯仿中，过滤处理得粗产物A；将硼氢化钠溶解于氢氧化钠溶液中，滴加至粗产物A的甲醇悬浮液中，冷却搅拌后减压除去甲醇，再加入饱和Na2CO3溶液稀释，萃取干燥有机相，再蒸发溶剂，通过色谱柱法纯化以得到4
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羟甲基
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4'

【专利技术属性】
技术研发人员：刘红科，王裙，薛旭玲，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：