用RXR激动剂与甲状腺激素的组合的自身免疫疾病的治疗制造技术

本发明专利技术公开了一种用RXR激动剂和甲状腺激素的组合来治疗自身免疫疾病的方法。素的组合来治疗自身免疫疾病的方法。素的组合来治疗自身免疫疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
用RXR激动剂与甲状腺激素的组合的自身免疫疾病的治疗
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2016年3月10日提交的美国临时专利申请号为62/306479的优先权。该申请的全部内容通过引用结合在此。


[0003]本公开涉及使用类视黄醇X受体(RXR)激动剂和甲状腺激素联合治疗自身免疫疾病的方法。

技术介绍

[0004]具有类视黄醇类生物活性的化合物是本领域熟知的，并且在许多美国专利中有所描述，包括但不限于，美国专利申请5466861；5675033和5917082，所有这些都通过引用结合到本文中。rexinoids(RXRs的激动剂)的临床前研究表明，调节与分化、抑制细胞生长、凋亡和转移相关的功能的类视黄醇X受体(RXR)的选择性激活可用于治疗与RXR相关的多种疾病。
[0005]治疗自身免疫疾病的尝试取得了有限的成功。这部分是由于自身免疫疾病的病因学是部分基于多种因素的复杂响应，包括但不限于，个体的基因构成、性别或激素状态、细菌或病毒感染、金属或化学毒素暴露、疫苗接种或免疫接种、压力、创伤、抽烟和/或营养缺乏。因此，非常需要能够减轻与自身免疫疾病相关的症状，与自身免疫疾病相关的炎症，和/或移植排斥的化合物、组合物和方法。
[0006]有两种主要类型的介导维生素A衍生物在哺乳动物(和其他生物)中的作用的受体，视黄酸受体(RARs)和RXRs。在每种类型中都有三种亚型，RAR家族的三种亚型为RARα、RARβ和RARγ，RXR家族的三种亚型为RXRα、RXRβ和RXRγ。这些受体类型在进化上是相关的，但在功能上是不同的。激活RARs的配体，称为类视黄醇，和激活RXRs的配体，称为rexinoids，引起完全不同的生物学效应。视黄酸(RA)是所有三种RARs的生理激素，已被证明可增强抑制免疫的Treg细胞的体外分化。RA还可以抑制促炎Th17细胞的分化，所述促炎Th17细胞与许多人类自身免疫疾病的发展有因果关系。基于通过减少Th17细胞并同时增加Treg细胞来恢复正常Th17/Treg细胞比例的这种能力，RAR激动剂已经被视作治疗炎性和自身免疫疾病的有效治疗化合物。然而，最近的研究结果已经确定通过RARs的类视黄醇信号传导是Th17细胞介导的免疫应答和炎症的最初发展所需要的。RAR泛激动剂对Th17细胞发育的这些抵消作用使人怀疑这些化合物作为抗炎和免疫抑制剂的价值。
[0007]虽然RA等RAR激动剂已用于治疗与炎症相关的自身免疫疾病，但由于不期望的副作用和反治疗炎症效应，它们在临床实践中的用途受到限制。因此，需要维持抑制Th17细胞形成和活动并促进Treg细胞形成的能力，但不具有与RAR泛激动剂如RA相关的任何促炎活性以及其他不期望的副作用的化合物和组合物。这些化合物作为免疫调节剂具有相当大的治疗价值。

技术实现思路

[0008]通过非选择性视黄酸X受体(RXR)激动剂激活视黄酸受体(RAR)降低了RXR激动剂在自身免疫疾病中的功效。因此，RXR激动剂在自身免疫疾病中的功效可以通过施用激活RXR同时最小程度地或者根本不激活RAR剂量的RXR激动剂得到改善。现提出，当与甲状腺激素联合给药时，以仅仅特异性激活RXRs的剂量的RXR激动剂可以产生最佳的抗自身免疫疾病活性。基于该提议，本文公开了一种治疗患有自身免疫疾病的患者的新方法。
[0009]因此，本文公开了一种治疗自身免疫疾病的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂和甲状腺激素，其中，与单独施用RXR激动剂或甲状腺激素的治疗相比，施用RXR激动剂和甲状腺激素治疗个体自身免疫疾病更有效。
[0010]在一些实施方式中，所述RXR激动剂是具有式II所示的结构的选择性RXR激动剂：
[0011][0012]其中，R是H或1
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6个碳的低级烷基。
[0013]在一些实施方式中，所述RXR激动剂是选择性RXR激动剂，其包括3,7
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二甲基
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6(S),7(S)
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桥亚甲基,7
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[1,1,4,4
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四甲基
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1,2,3,4
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四氢萘
‑7‑
基]2(E),4(E)庚二烯酸。在其他实施方式中，所述RXR激动剂是3,7
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二甲基
‑
6(S),7(S)
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桥亚甲基,7
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[1,1,4,4
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四甲基
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1,2,3,4
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四氢萘
‑7‑
yl]2(E),4(E)庚二烯酸乙酯。在另一些实施方式中，所述RXR激动剂是贝沙罗汀。在又一些实施方式中，RXR激动剂是LG268。
[0014]在一些实施方式中，所述甲状腺激素是甲状腺素。
[0015]在一些实施方式中，所述RXR激动剂的治疗有效量为约0.001mg/天至约1000mg/天。在另一些实施方式中，RXR激动剂的酯的治疗有效量为约0.001mg/天至约1000mg/天。在其他实施方式中，RXR激动剂的治疗有效量为约10mg/天至约1000mg/天，约1.0mg/天至约100mg/天，或1mg/天至20mg/天。在一些实施方式中，甲状腺素的剂量为约12.5μg/天至约250μg/天。
[0016]在一些实施方式中，RXR激动剂通过鼻腔给药来施用。在其他实施方式中，RXR激动剂和甲状腺素均通过鼻腔给药来施用。在其他实施方式中，RXR激动剂口服施用。在另一些实施方式中，甲状腺素口服施用。在一些实施方式中，甲状腺素皮下施用。
[0017]在某些实施方式中，RXR激动剂和甲状腺素基本上同时施用。在其他实施方式中，RXR激动剂和甲状腺素在不同时间施用。
[0018]在一些实施方式中，该方法治疗选自由急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、爱迪生氏病、过敏症、过敏性鼻炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、关节炎、哮喘、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、大疱性类天疱疮、乳糜泻、南美锥虫病、慢性阻塞性肺病(COPD)、1型糖尿病(IDDM)、子宫内膜异位症、胃肠道疾病、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病、格林
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巴利综合征(GBS)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性肾炎、间质性膀胱炎、狼疮、硬斑病、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、肌病、肌炎、发作性睡病、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶
性贫血、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、肺纤维化、复发性播散性脑脊髓炎、风湿热、精神分裂症、硬皮病、肖格伦综合征、皮肤病、腱鞘炎、葡萄膜炎、血管炎或白癜风组成的组的自身免疫疾病。
[0019]在一些实施方式中，所述疾病不是多发性硬化。
[0020]在一些实施方式中，所述关节炎是单关节炎、少关节炎、多关节炎、骨关节炎、类风湿性关节本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.RXR激动剂和甲状腺激素在制备用于治疗自身免疫疾病的药物中的用途，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂和甲状腺激素，其中，RXR激动剂和甲状腺激素的施用治疗个体的自身免疫疾病比单独的RXR激动剂或甲状腺激素更有效，其中所述RXR激动剂选自具有式II的结构的化合物其中，R是H或1至6个碳的低级烷基。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述RXR激动剂是选择性RXR激动剂，包括3,7
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二甲基
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6(S),7(S)
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桥亚甲基,7
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[1,1,4,4
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四甲基
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1,2,3,4
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四氢萘
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基]2(E),4(E)庚二烯酸。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述RXR激动剂是3,7
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二甲基
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6(S),7(S)
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桥亚甲基,7
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[1,1,4,4
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四甲基
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1,2,3,4
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四氢萘
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基]2(E),4(E)庚二烯酸乙酯。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述甲状腺激素是甲状腺素。5.根据权利要求1所述的用途，其中RXR激动剂的酯的治疗有效量为0.001mg/天至1000mg/天。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述RXR激动剂的治疗有效量为0.001mg/天至1000mg/天。7.根据权利要求1所述的用途，其中所述RXR激动剂的治疗有效量为1mg/天至100mg/天。8.根据权利要求1所述的用途，其中甲状腺素的治疗有效量为12.5μg/天至250μg/天。9.根据权利要求1所述的用途，其中所述RXR激动剂通过鼻腔给药施用。10.根据权利要求4所述的用途，其中所述RXR激动剂和甲状腺素都通过鼻腔给药施用。11.根据权利要求1所述的用途，其中所述RXR激动剂通过口服施用。12.根据权利要求4所述的用途，其中所述RXR激动剂和所述甲状腺素基本上同时施用。13.根据权利要求4所述的用途，其中所述RXR激动剂和甲状腺素在不同的时间施用。14.根据权利要求4所述的用途，其中所述甲状腺素通过口服施用。15.根据权利要求4所述的用途，其中所述甲状腺素通过皮下施用。16.根据权利要求1所述的用途，其中所述自身免疫疾病选自由急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、爱迪生氏病、过敏症、抗磷脂抗体综合征(APS)、关节炎、哮喘、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、大疱性类天疱疮、乳糜泻、南美锥虫病、慢性阻塞性肺病(COPD)、1型糖尿病(IDDM)、子宫内膜异位症、胃肠道疾病、肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病、格林
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巴利综合征(GBS)...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗山赛，
申请(专利权)人：IO治疗公司，
类型：发明
国别省市：