本发明专利技术公开了一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺，涉及医疗器械技术领域，以分散剂和水为连续相，以单体丙烯酸酯类化合物、交联剂多烯烃化合物、致孔剂、引发剂为分散相，悬浮聚合大孔型聚丙烯酸酯微球，再通过水解工艺得到大孔聚丙烯酸钠栓塞微球。所制得的大孔聚丙烯酸钠栓塞微球有较高的弹性、载药量大。本发明专利技术首次采用悬浮聚合工艺，得到的大孔型微球有较好的粒内微孔通道，便于分子粒内扩散，有更好的离子交换动力学性能，更适合中分子化疗药物快速进入孔通道和功能基团的交换大幅提高了载药能力；大孔型微球聚合更加均匀，相比之下有更高的强度和更好的弹性。之下有更高的强度和更好的弹性。
【技术实现步骤摘要】
一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺
[0001]本专利技术涉及医疗器械
，具体说是一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺。
技术介绍
[0002]介入治疗学是近些年发展起来的一门新型学科，目前已经和传统的内科、外科并列为临床三大支柱性学科。栓塞治疗是介入治疗的重要组成部分，栓塞疗法通过阻断为肿瘤供血的血管、畸形的血管或出血的血管，已经在动静脉畸形、血管增大型肿瘤、子宫纤维瘤、子宫肌瘤、血供丰富型肿瘤等方面取得了较好的疗效，具有广泛的应用前景。
[0003]经导管介入栓塞术（简称TACA）的关键是选择合适的栓塞剂。目前临床应用最广泛的是微球型栓塞剂。第一代的栓塞微球主要是明胶微球、淀粉微球、聚乳酸微球、壳聚糖微球、海藻酸钠微球、聚乙烯醇微球等。这些微球有的形状不规整、尺寸不均一，从而导致介入手术中出现漂移、堵塞血管、误栓等副作用，对正常组织造成损伤。有些微球虽然表面光滑、形状规整、尺寸也比较均匀，但微球弹性和伸缩性很差，通导性不好，很难形变顺利通过微细导管又能很快恢复到原状，从而造成血管的不完全栓塞。还有的微球不能键合化疗药物或者是载药量低，或者是载上药不能够在血管内缓释。
[0004]目前公开的专利技术专利和市售栓塞微球产品主要是凝胶型产品，凝胶型栓塞微球存在微孔较小的问题，导致载药时，对中分子的化疗药物，更多是在微球颗粒表面进行载药，载药量较低。且凝胶型微球聚合时在链增长瞬间放热，会导致温度急剧上升而暴聚现象，所以存在交联不均的现象。
技术实现思路
[0005]为解决上述问题，本专利技术的目的是提供一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺。
[0006]本专利技术为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺，包括以下步骤：将分散剂加入到水，搅拌均匀，在40~90℃下保温0.5~5小时，得到连续相，备用，其中分散剂和水的质量比为0.1~10：100；所述分散剂为明胶、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、木质素、聚二甲基二烯丙基氯化铵和油酸钠中的一种或两种；将步骤所得连续相加入到反应釜中，将丙烯酸酯类化合物、多烯烃化合物、致孔剂和引发剂混合均匀，加入到反应釜中，在105~140r/min的转速下，升温至50~90℃，搅拌反应2~16小时，得到聚合物；其中步骤所得连续相、丙烯酸酯类化合物、多烯烃化合物、致孔剂和引发剂的质
量比为500：80~95：5~15：40~70：0.5~2.5；所述丙烯酸酯类化合物为甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、葡萄糖五甲基丙烯酸酯、葡萄糖四甲基丙烯酸酯、葡萄糖三甲基丙烯酸酯和葡萄糖二甲基丙烯酸酯中的一种或两种；所述多烯烃类化合物为二乙烯苯、丁二烯、丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、衣康酸烯丙酯、N,N,
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亚甲基双丙烯酰胺、三聚异氰酸烯丙酯、二乙二醇二乙烯基醚中的一种或多种组合；所述致孔剂为苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、环己烷、正庚烷、正辛烷、甲基环己烷、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二异丙基甲酮、二氯乙烷、二氯丙烷、甲基异丙基甲酮、甲基异丙基甲酮、四氯化碳、异丁醇、环己醇、二丙酮醇、二甲醚、氯苯、二异丁基酮、甲乙酮、乙二醇、异辛醇、200号汽油、液体石蜡和硝基苯中的一种或两种；所述引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈；将步骤所得聚合物过滤，用热水洗涤，蒸馏去除致孔剂，得到球体，将所得球体转移至层析柱中，用乙醇淋洗干净，再用去离子水清洗，筛分得到大孔聚丙烯酸酯微球；将步骤所得大孔聚丙烯酸酯微球加入到碱液中，在60~80℃下水解2~16小时，水解结束后用去离子水清洗至pH小于7.5，过滤，得到大孔聚丙烯酸钠栓塞微球；所述碱液为碳酸钠水溶液或氢氧化钠水溶液；所述碱液的质量浓度为10~25%。
[0007]优选的，所述分散剂为明胶、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羧乙基纤维素或甲基羟乙基纤维素中的一种或两种。
[0008]优选的，所述丙烯酸酯类化合物为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸缩水甘油酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种或两种。
[0009]优选的，所述多烯烃类化合物为丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、衣康酸烯丙酯、二乙二醇二乙烯基醚或三聚异氰酸烯丙酯。
[0010]优选的，所述致孔剂为苯、甲苯、乙酸丁酯、二氯乙烷、甲基异丙基甲酮或二异丁基酮。
[0011]优选的，所述碱液为氢氧化钠水溶液。
[0012]优选的，分散剂和水的质量比为0.6~8：100。
[0013]另一种优选的，分散剂和水的质量比为1~5：100。
[0014]本专利技术相比现有技术具有以下优点：本专利技术的大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺，首次采用悬浮聚合工艺，得到的大孔型微球有较好的粒内微孔通道，便于分子粒内扩散，有更好的离子交换动力学性能，更适合中分子化疗药物快速进入孔通道和功能基团的交换，大幅提高了载药能力；大孔型微球聚合更加均匀，相比之下有更高的强度和更好的弹性。
[0015]本专利技术的大孔型微球制备时，所选致孔剂为良溶剂，或者是混合溶剂的溶解度参
数与聚丙烯酸酯的溶解度参数接近，该条件的选择使本专利技术得到的微球粒内大孔并非超微孔，而是要获得更多的中微孔。由于栓塞微球在使用时，除了载药缓释外，还要承担阻塞血液中营养物质到达肿瘤细胞的目的，若是超大型孔，会导致糖类、蛋白质等营养物质穿过微球孔道；本专利技术采用良溶剂或者溶解度参数与聚合物相近的混合溶剂制孔，不仅孔更均匀，而且更多的是微孔，也对大分子营养物质提高了阻塞效果。
[0016]本专利所制得的栓塞微球压缩形变率达到50%以上，对阿霉素载药量大于50mg/g微球。本专利技术大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的孔径为2
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100nm。
具体实施方式
[0017]本专利技术的目的是提供一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺，以下结合具体实施例来对本专利技术作进一步的描述。
[0018]实施例1一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺，包括以下步骤：将0.6kg分散剂加入到50kg水中，搅拌均匀，在50℃下保温3小时，得到连续相，所述分散剂为明胶和木质素按照质量比2：1混合得到；将50kg步骤所得连续相加入到反应釜中，将8kg丙二醇二甲基丙烯酸酯、1.6kgN,N
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亚甲基双丙烯酰胺、0.4kg三聚异氰酸烯丙酯、4kg苯和0.15kg过氧化苯甲酰混合均匀，加入到反应釜中，在105r/min的转速下，升温至65℃，搅拌反应8小时，得到聚合物；将步骤所得聚合物过滤，用热水洗涤，蒸馏去除致孔剂，得到球体，将所得球体转移至层析柱中，用乙醇淋洗干净，再用去离子水清洗，筛分得到大孔聚丙烯酸酯微球；将步骤所得大孔聚丙烯酸酯微球加入到碱液中，在60℃下水解16小时，水解结本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：将分散剂加入到水中，搅拌均匀，在40~90℃下保温0.5~5小时，得到连续相，备用，其中分散剂和水的质量比为0.1~10：100；所述分散剂为明胶、聚乙烯醇、羟甲基纤维素、羧乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、木质素、聚二甲基二烯丙基氯化铵和油酸钠中的一种或两种；将步骤所得连续相加入到反应釜中，将丙烯酸酯类化合物、多烯烃化合物、致孔剂和引发剂混合均匀，加入到反应釜中，在105~140r/min的转速下，升温至50~90℃，搅拌反应2~16小时，得到聚合物；其中步骤所得连续相、丙烯酸酯类化合物、多烯烃化合物、致孔剂和引发剂的质量比为500：80~95：5~15：40~70：0.5~2.5；所述丙烯酸酯类化合物为甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、葡萄糖五甲基丙烯酸酯、葡萄糖四甲基丙烯酸酯、葡萄糖三甲基丙烯酸酯和葡萄糖二甲基丙烯酸酯中的一种或两种；所述多烯烃类化合物为二乙烯苯、丁二烯、丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、衣康酸烯丙酯、N,N
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亚甲基双丙烯酰胺、三聚异氰酸烯丙酯、二乙二醇二乙烯基醚中的一种或多种组合；所述致孔剂为苯、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、环己烷、正庚烷、正辛烷、甲基环己烷、乙酸丁酯、丁酸乙酯、二异丙基甲酮、二氯乙烷、二氯丙烷、甲基异丙基甲酮、甲基异丙基甲酮、四氯化碳、异丁醇、环己醇、二丙酮醇、二甲醚、氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：林炳旺，郑飞，邢雪奎，
申请(专利权)人：苏州森康微球医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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