【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的血红蛋白组合物及其药物制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月11日提交的美国临时申请号62/914,118的权益。
[0003]序列表的并入
[0004]以电子方式同时提交的文本文件的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：MTAI_001_00US_SeqList_ST25.TXT，记录日期：2019年10月11日，文件大小：9,370字节)。
专利
[0005]本公开内容涉及包含血红蛋白的组合物、其用途以及用于其静脉内施用的装置。该组合物可用于治疗贫血和其他血液缺乏症。
[0006]背景
[0007]在人和哺乳动物中，血红蛋白是红细胞中的含铁氧转运金属蛋白，其将氧气从肺部运送到身体的其他部位(即组织)。在那里，它释放氧气以允许有氧呼吸，从而在新陈代谢过程中为有机体的驱动功能提供能量。一个健康个体每100mL血液中具有12至20克血红蛋白。血红蛋白氧容量为每克1.34mL O2，与血液中的溶解氧相比，这将总血氧容量增加70倍。哺乳动物血红蛋白分子可以结合多达四个氧分子。在大多数脊椎动物中，血红蛋白分子是四个球状蛋白质亚单位的组装体。每个亚单位由与非蛋白质血红素辅基紧密结合的蛋白质链组成。每条蛋白质链排列成一组以珠蛋白折叠排列连接在一起的α
‑
螺旋结构片段。这种折叠模式包含一个紧密结合血红素基的口袋。
[0008]在创伤患者的治疗中，用全异体全血进行输血是普遍存在的。然而，在全球范围内，安全和可
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.组合物，其包含：浓度介于150克(g)/升(L)(g/L)和200g/L之间并且包括端点的稳定的血红蛋白，其中所述组合物包含小于0.02毫克/毫升(mg/mL)的溶解氧。2.组合物，其包含稳定的血红蛋白，其中所述稳定的血红蛋白包括：总血红蛋白的20
‑
35％为四聚体形式；总血红蛋白的15
‑
20％为八聚体形式；总血红蛋白的40
‑
55％为多于八聚体形式；总血红蛋白的小于5％为二聚体形式；或其任何组合。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含小于0.02mg/mL的溶解氧。4.根据权利要求2或3所述的组合物，其中所述稳定的血红蛋白浓度介于70和200克/升(g/L)之间并且包括端点。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述稳定的血红蛋白浓度介于150和200g/L之间并且包括端点。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的组合物，其中所述稳定的血红蛋白通过与选自以下的至少一种稳定剂接触而稳定：戊二醛、丁二醛、聚氧乙烯和葡聚糖的活化形式、α
‑
羟基醛、乙醇醛、N
‑
马来酰亚胺
‑6‑
氨基己酰基
‑
(2'
‑
硝基,4'
‑
磺酸)
‑
苯基酯、间马来酰亚胺苯甲酸
‑
N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯、4
‑
(N
‑
马来酰亚胺甲基)环己烷
‑1‑
羧酸琥珀酰亚胺酯、4
‑
(N
‑
马来酰亚胺甲基)环己烷
‑1‑
羧酸磺基琥珀酰亚胺酯、间马来酰亚胺苯甲酰基
‑
N
‑
羟基琥珀酰亚胺酯、间马来酰亚胺苯甲酰基
‑
N
‑
羟基磺基琥珀酰亚胺酯、N
‑
琥珀酰亚胺基(4
‑
碘乙酰基)氨基苯甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺基(4
‑
碘乙酰基)氨基苯甲酸酯、琥珀酰亚胺基4
‑
(对马来酰亚胺苯基)丁酸酯、磺基琥珀酰亚胺基4
‑
(对马来酰亚胺苯基)丁酸酯、1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'
‑
苯二马来酰亚胺、双亚胺化合物、酰基二叠氮化合物、芳基二卤化物及其组合。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的组合物，其中所述组合物在选自以下的温度下是稳定的：环境温度、冷藏、高于至少4℃的温度或低于30℃的温度。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的组合物，其中大于约80％的稳定的化血红蛋白具有68千道尔顿至500千道尔顿的分子量分布。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含制剂缓冲剂，所述制剂缓冲剂包含硼酸盐、抗氧化剂和电解质中的一种或多种。10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述硼酸盐是还原的。11.根据权利要求9所述的组合物，其中所述抗氧化剂包含N
‑
乙酰
‑
L
‑
半胱氨酸。12.根据权利要求9所述的组合物，其中所述电解质包含Na、Cl和/或K。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含小于0.05个内毒素单位(EU)/毫升(mL)(EU/mL)。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的组合物，其中所述血红蛋白包括从人、人细胞或人细胞系分离或衍生的血红蛋白。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述血红蛋白是从不超过100个可变来源中分离或衍生的。16.根据权利要求14或15所述的组合物，其中所述血红蛋白是在收获后15天内从收获
的红细胞中分离或衍生的。17.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的组合物，其中所述血红蛋白包括从非人动物、非人细胞或非人细胞系中分离或衍生的血红蛋白。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述血红蛋白是在收获后10天内从收获的红细胞中分离或衍生的。19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述非人动物是非人脊椎动物、非人灵长类动物、鲸类动物、哺乳动物、爬行动物、鸟类、两栖动物或鱼类。20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述非人动物是牛种。21.根据权利要求19所述的组合物，其中所述非人动物是羊种。22.根据权利要求19所述的组合物，其中所述非人动物是鼬科动物、圈养鼬科动物、啮齿动物、圈养啮齿动物、猛禽或圈养鸟类。23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述圈养鸟类属于鹦形目、雀形目或鸽形目。24.根据权利要求19
‑
23中任一项所述的组合物，其中所述非人动物不是为食用而饲养的雏鸟。25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的组合物，其中所述血红蛋白包含：(a)亚单位阿尔法(α)，其中所述亚单位α包含以下的氨基酸序列1 MVLSPADKTN VKAAWGKVGA HAGEYGAEAL ERMFLSFPTT KTYFPHFDLS HGSAQVKGHG61 KKVADALTNA VAHVDDMPNA LSALSDLHAH KLRVDPVNFK LLSHCLLVTL AAHLPAEFTP121 AVHASLDKFL ASVSTVLTSK YR(SEQ ID NO:1),或与SEQ ID NO:1的序列具有至少90％同一性的序列，或其中所述亚单位α由以下的核酸序列编码1 actcttctgg tccccacaga ctcagagaga acccaccatg gtgctgtctc ctgccgacaa61 gaccaacgtc aaggccgcct ggggcaaggt tggcgcgcac gctggcgagt atggtgcgga121 ggccctggag aggatgttcc tgtccttccc caccaccaag acctacttcc cgcacttcga181 cctgagccac ggctctgccc aggttaaggg ccacggcaag aaggtggccg acgcgctgac241 caacgccgtg gcgcacgtgg acgacatgcc caacgcgctg tccgccctga gcgacctgca301 cgcgcacaag cttcgggtgg acccggtcaa cttcaagctc ctaagccact gcctgctggt361 gaccctggcc gcccacctcc ccgccgagtt cacccctgcg gtgcacgcct ccctggacaa421 gttcctggct tctgtgagca ccgtgctgac ctccaaatac cgttaagctg gagcctcggt481 agcagttcct cctgccagat gggcctccca acgggccctc ctcccctcct tgcaccggcc541 cttcctggtc tttgaataaa gtctgagtgg gcggc(SEQ ID NO:2),或与SEQ ID NO:2的序列具有至少90％同一性的序列；或(b)亚单位贝塔(β)，其中所述亚单位β包含以下的氨基酸序列1 MVHLTPEEKS AVTALWGKVN VDEVGGEALG RLLVVYPWTQ RFFESFGDLS TPDAVMGNPK61 VKAHGKKVLG AFSDGLAHLD NLKGTFATLS ELHCDKLHVD PENFRLLGNV LVCVLAHHFG121 KEFTPPVQAA YQKVVAGVAN ALAHKYH(SEQ ID NO:3),或与SEQ ID NO:3的序列具有至少90％同一性的序列，或其中所述亚单位β由以下的核酸序列编码1 acatttgctt ctgacacaac tgtgttcact agcaacctca aacagacacc atggtgcatc
61 tgactcctga ggagaagtct gccgttactg ccctgtgggg caaggtgaac gtggatgaag121 ttggtggtga ggccctgggc aggctgctgg tggtctaccc ttggacccag aggttctttg181 agtcctttgg ggatctgtcc actcctgatg ctgttatggg caaccctaag gtgaaggctc241 atggcaagaa agtgctcggt gcctttagtg atggcctggc tcacctggac aacctcaagg301 gcacctttgc cacactgagt gagctgcact gtgacaagct gcacgtggat cctgagaact361 tcaggctcct gggcaacgtg ctggtctgtg tgctggccca tcactttggc aaagaattca421 ccccaccagt gcaggctgcc tatcagaaag tggtggctgg tgtggctaat gccctggccc481 acaagtatca ctaagctcgc tttcttgctg tccaatttct attaaaggtt cctttgttcc541 ctaagtccaa ctactaaact gggggatatt atgaagggcc ttgagcatct ggattctgcc601 taataaaaaa catttatttt cattgcaa(SEQ ID NO:4),或与SEQ ID NO:4的序列具有至少90％同一性的序列；(c)亚单位伽马(γ)，其中所述亚单位γ包含以下的氨基酸序列1 MGHFTEEDKA TITSLWGKVN VEDAGGETLG RLLVVYPWTQ RFFDSFGNLS SASAIMGNPK61 VKAHGKKVLT SLGDAIKHLD DLKGTFAQLS ELHCDKLHVD PENFKLLGNV LVTVLAIHFG121 KEFTPEVQAS WQKMVTGVAS ALSSRYH(SEQ ID NO:5),或与SEQ ID NO:5的序列具有至少90％同一性的序列，或其中所述亚单位γ由以下的核酸序列编码1 acactcgctt ctggaacgtc tgaggttatc aataagctcc tagtccagac gccatgggtc61 atttcacaga ggaggacaag gctactatca caagcctgtg gggcaaggtg aatgtggaag121 atgctggagg agaaaccctg ggaaggctcc tggttgtcta cccatggacc cagaggttct181 ttgacagctt tggcaacctg tcctctgcct ctgccatcat gggcaacccc aaagtcaagg241 cacatggcaa gaaggtgctg acttccttgg gagatgccat aaagcacctg gatgatctca301 agggcacctt tgcccagctg agtgaactgc actgtgacaa gctgcatgtg gatcctgaga361 acttcaagct cctgggaaat gtgctggtga ccgttttggc aatccatttc ggcaaagaat421 tcacccctga ggtgcaggct tcctggcaga agatggtgac tggagtggcc agtgccctgt481 cctccagata ccactgagct cactgcccat gatgcagagc tttcaaggat aggctttatt541 ctgcaagcaa tcaaataata aatctattct gctaagagat cacaca(SEQ ID NO:6),或与SEQ ID NO:6的序列具有至少90％同一性的序列；或(d)亚单位伽马(γ)，其中所述亚单位γ包含以下的氨基酸序列1 MGHFTEEDKA TITSLWGKVN VEDAGGETLG RLLVVYPWTQ RFFDSFGNLS SASAIMGNPK61 VKAHGKKVLT SLGDATKHLD DLKGTFAQLS ELHCDKLHVD PENFKLLGNV LVTVLAIHFG121 KEFTPEVQAS WQKMVTAVAS ALSSRYH(SEQ ID NO:7),或与SEQ ID NO:7的序列具有至少90％同一性的序列，或其中所述亚单位γ由以下的核酸序列编码1 acactcgctt ctggaacgtc tgaggttatc aataagctcc tagtccagac gccatgggtc61 atttcacaga ggaggacaag gctactatca caagcctgt...
【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：医疗技术协会第二股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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