一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备2

【技术实现步骤摘要】
一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方法

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[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方 法。

技术介绍
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[0002]2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯(CAS号：1214334-01-6)，结构如式I所示，是合 成多种新药的重要中间体。
[0003][0004]专利WO2014140065中公开一种新的化合物，N-(4-(氮杂吲哚-6-基)-苯基)
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磺酰胺是有价值的药理学活性的化合物，其调节蛋白激酶活性，特别是血清和 糖皮质激素调节激酶(SGK)的活性，是潜在的用于治疗SGK活性不适当疾病 的药物，例如退化性关节疾病或炎性过程诸如骨关节炎或风湿病。其中，N-[4-(3
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氨基-4-异丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺； N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺； N-{4-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2
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氟-5-甲氧基-苯磺酰胺等都是由2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯作为原料制备而来。
[0005]专利WO2015198045中公开新化合物3-取代的2-胺基吲哚衍生物及类似物， 其是潜在的治疗或预防与GPR43受体有关病症的药物，如糖尿病、肥胖症和炎 症性肠病。其中，2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯是合成相关化合物的重要原料，合成 路线如Scheme 1所示。
[0006][0007]目前，并无现有技术公开报道2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的制备方法。

技术实现思路
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[0008]本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简单易于产业化的 2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的制备方法。
[0009]本专利技术采用的技术方案如下：
[0010][0011]具体步骤为：
[0012]步骤a)：以对氟苯酚为原料，经溴代反应生成化合物III；
[0013]步骤b)：化合物III经磺化反应制得化合物IV；
[0014]步骤c)：化合物IV经甲基化反应制得化合物V；
[0015]步骤d)：化合物V经还原脱溴反应制得化合物VI；
[0016]步骤e)：化合物VI经氯代反应制得2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯；
[0017]进一步，步骤a)中所述溴代反应使用的试剂选自液溴、N-溴代丁二酰亚胺， 优选液溴。
[0018]进一步，步骤b)中所述磺化反应使用的试剂选自氯磺酸、硫酸、发烟硫酸、 三氧化硫，优选氯磺酸。
[0019]进一步，步骤c)中所述甲基化反应使用的试剂选自三氟甲磺酸甲酯、对甲 苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯，优选三氟甲磺酸甲酯。
[0020]进一步，步骤d)中所述还原脱溴反应可以选用Pd/C催化剂，镍催化，优选 Pd/C催化剂。
[0021]进一步，步骤e)中所述氯代反应使用的试剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五 氯化磷、浓盐酸和无水氯化锌的混合物、二氯亚砜、磺酰氯，优选二氯亚砜。
[0022]本专利技术的有益效果在于，本专利技术公开了一种以对氟苯酚为原料，制备2-氟-5
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甲氧基苯磺酰氯的方法，操作简单，反应条件相对温和，成本低，收率高，适 合工业化生产。
附图说明
[0023]图1实施例5中得到的2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的1HNMR图
具体实施方式
[0024]下面结合具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步的阐述，其目的是为了 更好的理解本专利技术的内容，但本专利技术的保护范围不限于此。
[0025]实施例1化合物III的制备
[0026]室温下，25mL三口瓶中加入2.0g对氟苯酚，18mL乙酸，向其中滴加5.99 g液溴，搅拌1小时反应结束，再向其中加入冰水，有固体析出，过滤，滤饼加 6mL水洗，滤饼室温敞口晾干得到3.76g黄色固体，即为化合物III。
[0027]实施例2化合物IV的制备
[0028]将实施例1中得到的化合物III滴加进冰水中搅拌，保持温度小于10℃时 滴加氢氧化钠水溶液(13.34g溶于20mL水)，再加入10mL四氢呋喃，升温 至40℃搅拌4小时，反应结束，静止分层，将有机层减压浓缩，得到1.76g化 合物IV。
[0029]实施例3化合物V的制备
[0030]在25mL三口瓶中加入2.0g实施例2中得到的化合物IV，8mL DMF，1.58 g碳酸钾，再向其中滴加1.88g三氟甲磺酸甲酯，在25℃反应2小时，反应结 束，萃取分层，合并有机相旋蒸干得化合物V。
[0031]实施例4化合物VI的制备
[0032]在100mL单口瓶中，加入2g实施例3中得到的化合物V、2.27g氢氧化 钾，0.2g钯碳和10mL水，抽真空后通入氢气，室温反应4小时。反应完毕， 抽滤，减压蒸干，用少量丙酮打浆，抽滤，真空干燥得到化合物VI。
[0033]实施例5化合物I的制备
[0034]25mL三口瓶中加入2.0g实施例4中得到的化合物VI，加入5mL二氯亚 砜，1滴DMF，回流搅拌4小时，反应结束，旋转蒸干二氯亚砜得到产品2-氟
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5-甲氧基苯磺酰氯，1HNMR图谱见图1。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤a)：以对氟苯酚为原料，经溴代反应生成化合物III；步骤b)：化合物III经磺化反应制得化合物IV；步骤c)：化合物IV经甲醚化反应制得化合物V；步骤d)：化合物V经还原脱溴反应制得化合物VI；步骤e)：化合物VI经氯代反应制得2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯；具体路线如下所示：2.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述的溴代反应所用的试剂选自液溴、N-溴代丁二酰亚胺。3.一种如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：张澎涛，徐俊杰，竺伟，
申请(专利权)人：尚科生物医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：