一种卡龙酸二酯类化合物及卡龙酸衍生物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种卡龙酸二酯类化合物及卡龙酸衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域，所述卡龙酸二甲酯合成方法如下：1)采用α

【技术实现步骤摘要】
一种卡龙酸二酯类化合物及卡龙酸衍生物的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，特别涉及一种卡龙酸二酯类化合物及卡龙酸衍生物的合成方法。

技术介绍

[0002]化合物及保护基衍生物为合成丙型肝炎(HCV)治疗药物治疗药物波普瑞韦Boceprevir及2019冠状病毒病(COVID
‑
19)治疗药物PF
‑
07321332的关键中间体。
[0003][0004]PF
‑
07321332是辉瑞自主研发的具有抑制新冠病毒在人体内复制的口服化合物。体外实验证实PF
‑
07321332能有针对性地抑制3CL蛋白内切酶，从而抑制病毒在人体中复制。其组成的口服药剂Paxlovid对有轻中度症状但无需住院治疗的新冠患者，可有效降低重症和死亡事件，保护效率达89％。
[0005]卡龙酸酸、卡龙酸酐及衍生物为合成该化合物的关键原料。通常采用以下路线得到该化合物：
[0006][0007]卡龙酸二酯包括不同醇取代的二酯化合物，如：
[0008][0009]卡龙酸及其衍生物包括卡龙酸、卡龙酸单酯、卡龙酸酐、卡隆酰亚胺等，如：
[0010][0011]现有合成路线
[0012]一般通过菊酸酯类化合物氧化、关环得到。其获得也较为困难，成本高危险废弃物多。
[0013][0014]或采用硫叶立德插入异丙基的方法，缺陷是大量使用恶臭且剧毒的二甲硫醚，具有潜在的巨大环境危害风险。
[0015]
技术实现思路

[0016]本专利技术的目的是克服以上技术缺陷，提供一种卡龙酸二酯类化合物及卡龙酸衍生物的合成方法，利用廉价溴乙酸乙甲酯、氯乙酸甲酯等α
‑
卤代乙酸酯与三苯基膦反应制备膦叶立德，进而与廉价的3,3
‑
二甲基丙烯酸衍生物如：3,3
‑
二甲基丙烯酸甲酯、乙酯反应得到卡龙酸二酯类化合物，进而以其为原料制备卡龙酸衍生物。
[0017]反应路线如下(仅为其中一个实施例，并不对本专利技术的保护范围进行限定)
[0018][0019]本专利技术的技术方案具体为：
[0020]一种卡龙酸二酯类化合物的合成方法，该化合物是由膦叶立德中间体与3,3
‑
二甲基丙烯酸衍生物反应得到，合成路线如下：
[0021][0022]所述膦叶立德中间体可以为现有技术制备方法制备得到的，也可以为市售的异丙基三苯基膦叶立德，此处不做限制。
[0023]进一步地，所述3,3
‑
二甲基丙烯酸衍生物包括3,3
‑
二甲基丙烯酸甲酯、3,3
‑
二甲基丙烯酸乙酯、叔丁酯类化合物，苄酯类化合物的一种或几种。
[0024]进一步地，一种卡龙酸二酯类化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0025]1)采用α
‑
卤代乙酸酯与三苯基膦反应制备膦叶立德中间体；
[0026]2)步骤1)得到的膦叶立德中间体与3,3
‑
二甲基丙烯酸衍生物反应得到卡龙酸二酯类化合物；
[0027]合成路线如下：
[0028][0029]进一步地，所述α
‑
卤代乙酸酯为氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸叔丁酯、氯乙酸卞酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、羟基乙酸甲酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、容易脱羧的氯代丙二酸二甲酯、溴代丙二酸二甲酯的一种或几种。
[0030]进一步地，
[0031]所述步骤1)为以α
‑
卤代乙酸酯和三苯基膦为原料，制备(甲氧基羰基甲基)三苯基卤化鏻；然后(甲氧基羰基甲基)三苯基氯化鏻与碱反应得到膦叶立德中间体。
[0032]在上述合成方法中，所述磷叶立德中间体的制备方法可以为现有技术中公开的制备方法，此处不做限制，作为优选技术方案，所述膦叶立德中间体的制备方法包括以下步骤：
[0033]A、(甲氧基羰基甲基)三苯基卤化鏻的制备：以α
‑
卤代乙酸酯和三苯基膦为原料，制备(甲氧基羰基甲基)三苯基卤化鏻；
[0034][0035]B、磷叶立德中间体的制备：异丙基三苯基卤化鏻与碱反应得到磷叶立德中间体；
[0036][0037]进一步的，所述碱的选择不受限制，作为优选技术方案，所述碱为LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、LDA、丁基锂、苯基锂、甲基亚磺酰碳负离子、氨基钠、二异丙氨基锂、碳酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠的一种或多种。
[0038]进一步的，
[0039]所述步骤A为：
[0040]‑
20～150℃条件下，将α
‑
卤代乙酸酯溶液滴加至三苯基膦溶液中，反应3h以上，得到(甲氧基羰基甲基)三苯基氯化鏻溶液；
[0041]其中，对于该反应温度，不做限制，现有技术中，可以选择的温度均可以，作为优选为
‑
20～150℃，在该范围内的温度都是可以接受的，例如
‑
20℃，
‑
15℃，
‑
10℃，
‑
5℃，0℃，5℃，10℃，20℃，30℃，40℃，50℃，60℃，70℃，90℃，100℃，110℃，120℃，140℃，150℃等。
[0042]其中，对于该反应时间不做限制，3h，4h，5h，6h，7h，8h，9h，10h，11h，12h，13h，14h，15h，16h，17h，18h等等，也可以是更长时间。
[0043]进一步地，还可以再进行过滤，洗涤，烘干得到(甲氧基羰基甲基)三苯基氯化鏻粉末；
[0044]进一步地，α
‑
卤代乙酸酯溶液的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、异丙醚、甲苯、二甲苯、乙醇、叔丁醇、甲醇、DMSO、DMF、正丁醇、乙二醇二甲醚、甲基环戊基醚、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、二氯甲烷、正己烷、正庚烷、石油醚的一种或几种。
[0045]进一步地，所述反应时间为6h以上；
[0046]进一步地，所述反应时间为12h。
[0047]进一步的，
[0048]所述步骤B)为：
[0049]磷叶立德中间体的制备：
[0050]向(甲氧基羰基甲基)三苯基氯化鏻溶液中，滴加碱液，在
‑
15℃～150℃温度下；反应0.5h以上，即得磷叶立德中间体；
[0051]其中，对于该反应温度，不做限制，现有技术中，可以选择的温度均可以，作为优选为
‑
15～150℃，在该范围内的温度都是可以接受的，例如，
‑
15℃，
‑
10℃，
‑
5℃，0℃，5℃，10℃，20℃，30℃，40℃，50℃，60℃，70℃，75℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，130℃，140℃，150℃等。
[0052]其中，对于该反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡龙酸二酯类化合物的合成方法，其特征是，该化合物是由膦叶立德中间体与3,3
‑
二甲基丙烯酸衍生物反应得到，合成路线如下：2.根据权利要求1所述的卡龙酸二酯类化合物的合成方法，其特征是，所述3,3
‑
二甲基丙烯酸衍生物包括3,3
‑
二甲基丙烯酸甲酯、3,3
‑
二甲基丙烯酸乙酯、叔丁酯类化合物，苄酯类化合物的一种或几种。3.根据权利要求1或2所述的卡龙酸二酯类化合物的合成方法，其特征是，包括以下步骤：1)采用α
‑
卤代乙酸酯与三苯基膦反应制备膦叶立德中间体；2)步骤1)得到的膦叶立德中间体与3,3
‑
二甲基丙烯酸衍生物反应得到卡龙酸二酯类化合物；合成路线如下：4.根据权利要求3所述的卡龙酸二酯类化合物的合成方法，其特征是，所述α
‑
卤代乙酸酯为氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸叔丁酯、氯乙酸卞酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、羟基乙酸甲酯、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、容易脱羧的氯代丙二酸二甲酯、溴代丙二酸二甲酯的一种或几种。5.根据权利要求3所述的卡龙酸二酯类化合物的合成方法，其特征是，所述步骤1)为以α
‑
卤代乙酸酯和三苯基膦为原料，制备(甲氧基羰基甲基)三苯基卤化鏻；然后(甲氧基羰基甲基)三苯基氯化鏻与碱反应得到膦叶立德中间体。6.根据权利要求3
‑
5任一所述的卡龙酸二酯类化合物的合成方法，其特征是，所述膦叶立德中间体的制备方法包括以下步骤：A、(甲氧基羰基甲基)三苯基卤化鏻的制备：以α
‑
卤代乙酸酯和三苯基膦为原料，制备(甲氧基羰基甲基)三苯基卤化鏻；B、磷叶立德中间体的制备：异丙基三苯基卤化鏻与碱反应得到磷叶立德中间体；
7.根据权利要求6所述的卡龙酸二酯类化合物的合成方法，其特征是，所述碱为LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、LDA、丁基锂、苯基锂、甲基亚磺酰碳负离子、氨基钠、二异丙氨基锂、碳酸钠、乙醇钠、叔丁醇钾和氢化钠的一种或多种。8.根据权利要求6所述的卡龙酸二酯类化合物的合成方法，其特征是，所述步骤A为：
‑
20～150℃条件下，将α
‑
卤代乙酸酯溶液滴加至三苯基膦溶液中，反应3h以上，得到(甲氧基羰基甲基)三苯基氯化鏻溶液；进一步地，还可以再进行过滤，洗涤，烘干得到(甲氧基羰基甲基)三苯基氯化鏻粉末；进一步地，α
‑
卤代乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨凯，赵培新，张庆民，
申请(专利权)人：上海璨谊生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：