PGLa提高细菌对抗生素的敏感性和延缓细菌耐药性产生的应用制造技术

本发明专利技术公开了PGLa提高细菌对抗生素的敏感性和延缓细菌耐药性产生的应用。通过多肽PGLa和抗生素联合用药，提高耐药菌对抗生素的敏感性，并延缓细菌耐药性产生，在克服药物应用中的细菌耐药性上具有更好的效果以及更高的安全性和操作性。的安全性和操作性。

【技术实现步骤摘要】
PGLa提高细菌对抗生素的敏感性和延缓细菌耐药性产生的应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及多肽PGLa与抗生素的联合用药，以及多肽PGLa在提高细菌对抗生素敏感性、延缓细菌耐药性产生方面的应用。

技术介绍

[0002]抗生素耐药菌严重危害人类健康。美国疾病控制和预防中心披露，美国每年约有200多万人遭受耐药菌感染，至少造成2.3万人死亡。世界卫生组织预测，到2050年耐药菌感染导致的死亡可能达到每年1000万人。在畜牧养殖中已全面实行“饲料端禁抗，养殖端限抗”。因此急需开发新型抗菌药物，挽救抗生素疗效。
[0003]抗生素联合用药是挽救抗生素药效的有效方案，例如利奈唑胺与亚抑制浓度的亚胺培南联用，可以对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌发挥杀菌作用，磷霉素与阿米卡星联用，可以对多重耐药的鲍曼不动杆菌发挥杀菌作用。但抗生素联合并没有使抗生素的用量绝对减少。非抗生素类抗菌物质往往需要很大剂量才能在与抗生素联用后发挥作用，导致毒副作用较大。因此急需开发能与抗生素联合用药的非抗生素类抗菌物质。
[0004]PGLa是一种由非洲爪蟾皮肤颗粒腺体分泌的阳离子多肽，由21个氨基酸残基组成，分子量约为2.0KDa。PGLa富含赖氨酸，因此带有正电荷，而细菌细胞膜上脂多糖、肽聚糖等分子带负电，因此PGLa通过静电吸附与细菌细胞膜相互作用并通过形成α螺旋插入在细菌细胞膜上，当PGLa堆积达到细菌细胞膜承受的阈值浓度，会导致细胞膜形成孔洞，细胞内容物释放进而引起细菌裂解死亡。
[0005]中国专利CN1046462公开了生物活性两亲肽与抗菌素(例如妥布霉素、庆大霉素、红霉素、青霉素、单菌霉素、林可霉素、氯霉素、万古霉素、卡那霉素等抗生素)联用具有增效作用，即所述生物活性两亲肽能够有效的增加抗菌素的抗靶细胞(例如大肠杆菌、绿脓假单胞菌、金黄色酿脓葡萄菌的非耐药菌株)的活性，并使预防、破坏、抑制靶细胞生长所需的抗菌素用量(例如采用20％的MIC)及其自身用量减少。但单独使用PGLa或抗生素时，均需要较高浓度才能抑制耐药菌的生长，二者联用对抑制耐药菌的增效作用尚难以确定。

技术实现思路

[0006]针对以上现有技术中存在的问题，本专利技术提供了PGLa提高细菌对抗生素的敏感性和延缓细菌耐药性产生的应用，达到安全、有效抑制细菌(特别是耐药菌)的目的。
[0007]为达到上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
[0008]一种用于抑制细菌生长和杀死细菌的联合抗菌药物，该药物包括抗生素以及多肽，其中多肽与抗生素的重量比为1:(0.01
‑
100)，多肽为PGLa或PGLa的类似物。
[0009]优选的，所述PGLa的类似物是将PGLa的氨基酸序列(GMASKAGAIAGKIAKVALKAL)中位于氨基端第2位的氨基酸Met替换为Ala、Gly、Ser、Thr中的任意一种氨基酸。
[0010]优选的，所述抗生素选自氨苄青霉素(氨苄西林)、萘夫西林、羧苄西林、苯唑西林、
青霉素G、头孢唑林、头孢氨苄、头孢西丁、头孢噻肟、头孢呋辛、头孢他啶、氯霉素、左氧氟沙星、环丙沙星、四环素、万古霉素、亚胺培南、克林霉素、达托霉素、卡那霉素、庆大霉素、利福平、红霉素、巴洛沙星、金霉素等中的一种或多种。其中，氨苄青霉素等为青霉素类抗生素，头孢他啶等为头孢菌素类抗生素，氯霉素等为氯霉素类抗生素，红霉素等为大环内酯类抗生素，左氧氟沙星、环丙沙星、巴洛沙星等为喹诺酮类抗生素，四环素等为四环素类抗生素，亚胺培南等为碳青霉烯类抗生素，达托霉素等为环脂肽类抗生素，卡那霉素和庆大霉素等为氨基糖苷类抗生素，克林霉素等为林可酰胺类抗生素，万古霉素等为糖肽类抗生素。
[0011]优选的，所述药物中多肽与头孢菌素类抗生素的重量比为1:(0.12
‑
2)，例如PGLa与头孢唑林的重量比为1:(1
‑
2)，PGLa与头孢噻肟的重量比为1:(0.125
‑
0.25)；多肽与喹诺酮类抗生素的重量比为1:(0.12
‑
0.25)，例如PGLa与环丙沙星的重量比为1:(0.125
‑
0.25)；多肽与碳青霉烯类抗生素的重量比为1:(0.03
‑
10)，例如PGLa与亚胺培南的重量比为1:(0.03125
‑
0.167)；多肽与环脂肽类抗生素的重量比为1:(2
‑
4)，例如PGLa与达托霉素的重量比为1:(2
‑
4)；多肽与青霉素类抗生素的重量比为1:(0.12
‑
2)，例如PGLa与氨苄西林的重量比为1:(1
‑
2)，PGLa与萘夫西林的重量比为1:(0.5
‑
1)，PGLa与羧苄青霉素(羧苄西林)的重量比为1:(0.5
‑
1)，PGLa与苯唑西林的重量比为1:(0.125
‑
0.5)；多肽与氨基糖苷类抗生素的重量比为1:(1
‑
4)，例如PGLa与卡那霉素的重量比为1:(1
‑
4)；多肽与氯霉素类抗生素的重量比为1:(0.2
‑
0.5)，例如PGLa与氯霉素的重量比为1:(0.25
‑
0.5)。
[0012]优选的，所述药物为口服剂或注射剂。
[0013]优选的，所述药物还包括辅料，所述辅料选自药学上可接受的载体、赋形剂、溶剂中的一种或多种。
[0014]优选的，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、润湿剂、pH调节剂、抗氧化剂等中的一种或多种。
[0015]优选的，所述填充剂选自淀粉类、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种。
[0016]优选的，所述崩解剂选自羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉中的一种或多种。
[0017]优选的，所述润湿剂选自水、乙醇水溶液中的一种。
[0018]优选的，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、甘氨酸、赖氨酸中的一种或多种，pH调节剂调节pH值在5.5
‑
8.5之间(例如6.5
‑
7.5)。
[0019]优选的，所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中的一种或多种。
[0020]优选的，所述溶剂为注射用水。
[0021]优选的，所述多肽可人工合成。
[0022]上述联合抗菌药物是在多肽与抗生素联合应用情况下依据相应细菌敏感性实验的发现而提出的。实验中PGLa的使用浓度为0.1
‑
512mg/L时，能够提高细菌(特别是耐药菌株)对抗生素的敏感性；PGLa的使用浓度为0.1
‑
512mg/L时，还能够延缓细菌抗生素耐药性的发生。而实验中抗生素的使用浓度可降至2mg/L。
[0023]优选的，所述细菌为抗生素敏感菌或抗生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗菌药物组合物，其特征在于：该组合物包括抗生素及多肽，所述组合物中多肽与抗生素的重量比为1:(0.01
‑
100)，多肽为PGLa或PGLa的类似物。2.根据权利要求1所述一种抗菌药物组合物，其特征在于：所述抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、氯霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、碳青霉烯类、环脂肽类、氨基糖苷类、林可酰胺类、糖肽类抗生素中的一种或多种。3.根据权利要求1所述一种抗菌药物组合物，其特征在于：所述组合物中多肽与头孢菌素类抗生素的重量比为1:(0.12
‑
2)。4.根据权利要求1所述一种抗菌药物组合物，其特征在于：所述组合物中多肽与喹诺酮类抗生素的重量比为1:(0.12
‑
0.25)。5.根据权利要求1所述一种抗菌药物组合物，其特征在于：所述组合物中多肽与碳青霉烯类抗生素的重量比为1:(0.03
‑
10)。6.根据权利要求1所述一种抗菌药物组合物，其特征在于：所述组合物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛虎平，郑良俊，辛清婷，赵丽丽，王晨，黄建国，薛雪梅，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：