用于治疗疾病和病症的NF制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗疾病和病症的NF

【技术实现步骤摘要】
用于治疗疾病和病症的NF
κ
B活性的抑制剂
[0001]本申请为2015年9月25日提交的申请号为PCT/US2015/052467、专利技术名称为“用于治疗疾病和病症的NF κB活性的抑制剂”的国际申请的分案申请，该国际申请于2017年5月25日进入中国国家阶段，申请号为 201580064157.3。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求于2014年9月26日提交的美国临时专利申请号62/055,982 的优先权。该申请的全部内容引入本文作为参考。
专利

[0004]公开了用于抑制NF κB活化从而治疗和预防由NF κB(核因子活化B 细胞κ轻链增强子；NF kappa
‑
B)失调引起的疾病和病症的组合物和方法。
[0005]

[0006]本专利技术涉及所公开的化合物用于抑制NF κB的活化、用于预防和治疗由干扰NF κB正常调节的因素例如应激、损伤、感染、炎症、细胞因子、自由基、紫外线、电离辐射、氧化低密度脂蛋白、细菌和病毒的产物及抗原、免疫性病症、某些药物和化疗引起的各种疾病的用途。
[0007]专利技术背景
[0008]NF κB是大量疾病和病症的致病因子。它涉及多种介导不同类型细胞中的细胞增殖、生存、凋亡、粘附、侵袭和新血管生成的途径。涉及NF κB失调的疾病和病症的详细列表如以下所示。抑制NF κB活化是一个非常可取的目标。目前的临床实践采用TNFα拮抗剂治疗涉及NF κB的疾病。
[0009]专利技术概述
[0010]本文公开了用于抑制NF κB的活性或活化的组合物和方法。本文公开的化合物是4
‑
20个残基的肽、肽模拟物或类肽。在本申请中，术语肽是指肽类(即，不包括类肽和肽模拟物的标准肽)、肽模拟物和类肽的总和。本专利技术涉及抑制NF κB活化、差异调节受NF κB影响的基因的本专利技术的肽类和相关化合物以及使用所述肽类和相关化合物在需要所述治疗的人类或非人类患者中治疗疾病和病症的方法。本专利技术的其它特征和优点从以下的专利技术详述并结合附图将是显而易见的，所述附图也以举例说明的方式描述了本专利技术的特征。
[0011]在本专利技术的任何实施方案中，任何肽组，或任何表明可用于治疗疾病或病症的肽组，还可以进一步附带条件指明所述的肽包含至少一种非天然氨基酸。在本专利技术的任何实施方案中，任何肽组，或任何表明可用于治疗疾病或病症的肽组，还可以进一步附带条件指明所述的肽包含至少一种非蛋白氨基酸。在本专利技术的任何实施方案中，任何肽组，或任何表明可用于治疗疾病或病症的肽组，还可以进一步附带条件指明所述的肽包含至少一种D
‑
氨基酸。
[0012]在本专利技术的任何实施方案中，所公开的“肽”包括“标准肽”(没有肽键修饰的α
‑
氨基酸和/或亚氨基酸的聚合物，即，不包括类肽和肽模拟物的肽)以及涉及“标准肽”的实施方案。
[0013]在一个实施方案中，NF κB抑制肽选自长度为四至二十个氨基酸残基的肽，其包含如下序列：
[0014]Xxx
‑
Ala
‑
Pro
‑
Glu
[0015]其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr、Phe、5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala。该肽基序被指定为核心序列(1)。在另一个实施方案中，该基序的肽不包括包含序列LIAPEA(SEQ ID NO:061)的肽并且不包括包含序列LWAEAK(SEQ ID NO:008)的肽、包含序列LIAEAK(SEQ ID NO:009)的肽、包含序列LVAEAK(SEQ ID NO:030)的肽、包含序列 LIANAK(SEQ ID NO:012)的肽和包含EQ ID NOS:041
‑
113的肽。包含核心序列(1)的长度为四至二十个氨基酸残基的NF κB抑制肽被指定为核心序列(1)的肽。
[0016]在核心序列(1)的肽的一个实施方案中，NF κB抑制肽选自长度为四至二十个氨基酸残基的肽，其包含如下序列：
[0017]Xxx
‑
Ala
‑
Pro
‑
Glu
[0018]其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr或Phe。该肽基序被指定为核心序列(1
‑
N)。包含核心序列(1
‑
N)的长度为四至二十个氨基酸残基的 NF κB抑制肽被指定为核心序列(1
‑
N)的肽。在另一个实施方案中，该基序的肽不包括包含序列LIAPEA(SEQ ID NO:061)的肽并且不包括包含序列 LWAEAK(SEQ ID NO:008)的肽、包含序列LIAEAK(SEQ ID NO:009) 的肽、包含序列LVAEAK(SEQ ID NO:030)的肽、包含序列LIANAK(SEQ ID NO:012)的肽和包含EQ ID NOS:041
‑
113的肽。
[0019]在核心序列(1)的肽的一个实施方案中，NF κB抑制肽选自长度为四至二十个氨基酸残基的肽，其包含如下序列：
[0020]Xxx
‑
Ala
‑
Pro
‑
Glu
[0021]其中Xxx选自5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
ꢀ‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑ꢀ
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala。该肽基序被指定为核心序列(1
‑
U)。包含核心序列(1
‑
U)的长度为四至二十个氨基酸残基的NF κB 抑制肽被指定为核心序列(1
‑
U)的肽。在另一个实施方案中，该基序的肽不包括包含序列LIAPEA(SEQ ID NO:061)的肽并且不包括包含序列 LW本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.在有需要的患者中治疗炎症的方法，包括向有此需要的患者给药含有治疗有效量的一种或多种抑制NFκB活性的长度为四至二十个氨基酸残基的肽的组合物。2.权利要求1的方法，其中的肽不包括包含序列LWAEAK(SEQ ID NO:008)的肽、包含序列LIAEAK(SEQ ID NO:009)的肽、包含序列LVAEAK(SEQ ID NO:030)的肽、包含序列LIANAK(SEQ ID NO:012)的肽和包含EQ ID NOS:041
‑
113的肽。3.权利要求1或权利要求2的方法，其中的一种或多种肽选自下列序列的肽：核心序列(1):Xxx
‑
Ala
‑
Pro
‑
Glu其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr、Phe、5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala；核心序列(2):Xxx
‑
Ala
‑
Pro
‑
D
‑
Glu其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr、Phe、5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala；核心序列(3):Xxx
‑
Ala
‑
Glu
‑
Ala其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr、Phe、5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala；核心序列(4):Xxx
‑
Ala
‑
D
‑
Glu
‑
Ala其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr、Phe、5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala；核心序列(5):Xxx
‑
Ala
‑
Asn
‑
Ala其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr、Phe、5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala；核心序列(6):Xxx
‑
Ala
‑
D
‑
Asn
‑
Ala其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr、Phe、5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala；核心序列(7):Xxx
‑
Ala
‑
Glu
‑
Asn其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr、Phe、5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala；核心序列(8):Xxx
‑
Ala
‑
D
‑
Glu
‑
Asn其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr、Phe、5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala；SEQ ID NOS:001
‑
069；
(SEQ ID NOS:001
‑
008,010,011和013
‑
040)；和(SEQ ID NOS:001
‑
007,010,011,013
‑
029和031
‑
040)。4.权利要求1或权利要求2的方法，其中的一种或多种肽选自下列序列的肽：核心序列(1)、核心序列(1
‑
N)、核心序列(1
‑
U)、(1
‑
S)组、(1
‑
T)组、(1
‑
V)组、(1
‑
W)组、核心序列(2)、核心序列(2
‑
N)、核心序列(2
‑
U)、(2
‑
S)组、(2
‑
T)组、(2
‑
V)组、核心序列(3)、核心序列(3
‑
N)、核心序列(3
‑
U)、(3
‑
S)组、(3
‑
T)组、(3
‑
V)组、(3
‑
W)组、核心序列(4)、核心序列(4
‑
N)、核心序列(4
‑
U)、(4
‑
S)组、(4
‑
T)组、(4
‑
V)组、核心序列(5)、核心序列(5
‑
N)、核心序列(5
‑
U)、(5
‑
S)组、(5
‑
T)组、(5
‑
V)组、(5
‑
W)组、核心序列(6)、核心序列(6
‑
N)、核心序列(6
‑
U)、(6
‑
S)组、(6
‑
T)组、(6
‑
V)组、核心序列(7)、核心序列(7
‑
N)、核心序列(7
‑
U)、(7
‑
S)组、(7
‑
T)组、(7
‑
V)组、(7
‑
W)组、核心序列(8)、核心序列(8
‑
N)、核心序列(8
‑
U)、(8
‑
S)组、(8
‑
T)组、(8
‑
V)组、SEQ ID NOS:001
‑
069、(SEQ ID NOS:001
‑
008、010、011和013
‑
040)和(SEQ ID NOS:001
‑
007、010、011、013
‑
029和031
‑
040)。5.权利要求1或权利要求2的方法，其中的一种或多种肽选自下列序列的肽:核心序列(1):Xxx
‑
Ala
‑
Pro
‑
Glu其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr、Phe、5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala；核心序列(1
‑
N):Xxx
‑
Ala
‑
Pro
‑
Glu其中Xxx选自Met、Ile、Val、Cys、Trp、Tyr或Phe；核心序列(1
‑
U):Xxx
‑
Ala
‑
Pro
‑
Glu其中Xxx选自5
‑
甲基
‑
Trp、allo
‑
Ile、β
‑
苯乙烯基
‑
Ala、萘基
‑
Ala、二苯基
‑
Ala、α
‑
氨基丁酸、α
‑
氨基己酸、正亮氨酸、α
‑
氨基
‑2‑
苯基丁酸、α
‑
氨基
‑1‑
萘丙酸、β
‑
环己基
‑
Ala、脱氢丙氨酸和β
‑
叔丁基
‑
Ala；(1
‑
S)组:由长度最多为二十个氨基酸残基的肽组成的组，其中包含选自下列的序列：YMAPEV(SEQ ID NO:001)、IIAPEG(SEQ ID NO:002)、TWAPES(SEQ ID NO:016)、AWAPEA(SEQ ID NO:024)、PSAPEN(SEQ ID NO:026)、HMAPEV(SEQ ID NO:027)、YIAPEV(SEQ ID NO:028)、KAPEPL(SEQ ID NO:029)、WMAPET(SEQ ID NO:031)、EAPEDL(SEQ ID NO:032)、DVAPED(SEQ ID NO:033)、YLAPEV(SEQ ID NO:034)、YMAPEH(SEQ ID NO:035)、WTAPEA(SEQ ID NO:037)、WYAPEC(SEQ ID NO:038)、YRAPEI(SEQ ID NO:040)和LIAPEA(SEQ ID NO:061)；(1
‑
T)组:由长度最多为二十个氨基酸残基的肽组成的组，其中包含选自下列的序列：YMAPEV(SEQ ID NO:001)、IIAPEG(SEQ ID NO:002)、TWAPES(SEQ ID NO:016)、AWAPEA(SEQ ID NO:024)、PSAPEN(SEQ ID NO:026)、HMAPEV(SEQ ID NO:027)、YIAPEV(SEQ ID NO:028)、KAPEPL(SEQ ID NO:029)、WMAPET(SEQ ID NO:031)、EAPEDL(SEQ ID NO:032)、DVAPED(SEQ ID NO:033)、YLAPEV(SEQ ID NO:034)、YMAPEH(SEQ ID NO:035)、WTAPEA(SEQ ID NO:037)、WYAPEC(SEQ ID NO:038)和YRAPEI(SEQ ID NO:040)；(1
‑
V)组:由具有选自下列的序列的肽组成的组：YMAPEV(SEQ ID NO:001)、IIAPEG(SEQ ID NO:002)、TWAPES(SEQ ID NO:016)、AWAPEA(SEQ ID NO:024)、PSAPEN(SEQ ID NO:026)、HMAPEV(SEQ ID NO:027)、YIAPEV(SEQ ID NO:028)、KAPEPL(SEQ ID NO:029)、WMAPET(SEQ ID NO:031)、EAPEDL(SEQ ID NO:032)、DVAPED(SEQ ID NO:033)、YLAPEV(SEQ ID NO:034)、
YMAPEH(SEQ ID NO:035)、WTAPEA(SEQ ID NO:037)、WYAPEC(SEQ ID NO:038)、YRAPEI(SEQ ID NO:040)和LIAPEA(SEQ ID NO:061)；或(1
‑
W)组:由具有选自下列的序列的肽组成的组：YMAPEV(SEQ ID NO:001)、IIAPEG(SEQ ID NO:002)、TWAPES(SEQ ID NO:016)、AWAPEA(SEQ ID NO:024)、PSAPEN(SEQ ID NO:026)、HMAPEV(SEQ ID NO:027)、YIAPEV(SEQ ID NO:028)、KAPEPL(SEQ ID NO:029)、WMAPET(SEQ ID NO:031)、EAPEDL(SEQ ID NO:032)、DVAPED(SEQ ID NO:033)、YLAPEV(SEQ ID NO:034)、YMAPEH(SEQ ID NO:035)、WTAPEA(SEQ ID NO:037)、WYAPEC(SEQ ID NO:038)和YRAPEI(SEQ ID NO:040)。6.权利要求5的方法，其中Xxx是Met。7.权利要求5的方法，其中的一种或多种肽选自长度最多为二十个氨基酸残基的包含序列YMAPEV(SEQ ID ...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉金德拉，
申请(专利权)人：拉金德拉，
类型：发明
国别省市：