用于药物溶解度控制的气相包衣制造技术

提供了一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物具有由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核。所述方法包括以下顺序步骤：(a)将包含药物的颗粒装载到反应器中，(b)将蒸气态或气态金属前驱物施加到所述反应器中的所述颗粒，(c)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环，(d)将蒸气态或气态氧化剂施加到所述反应器中的所述颗粒，以及(e)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环。所述颗粒的温度不超过35℃。这产生了一种药物组合物，所述药物组合物包括由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核。种金属氧化物材料包围的含药核。种金属氧化物材料包围的含药核。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于药物溶解度控制的气相包衣

技术介绍

[0001]厚药物包衣可能赋予所期望的功能行为，诸如在特定温度或pH范围下的溶解度控制。然而，药物包衣的厚度引起了重大的新问题，诸如药代动力学的变化或最终配方中API含量的减少。
[0002]用于施加包衣来进行溶解度改性的现有方法要求包括大量的包衣材料，以确保完全地覆盖所有颗粒，不管颗粒的大小或形状如何。由于该包衣负担过重，因此该包衣可能负面地影响药物的药理活性。本专利技术包衣以低厚度(＜100nm)提供致密、保形、无缺陷膜，以缓解这些问题。

技术实现思路

[0003]本文描述了一种方法，该方法实现了在活性药物成分的颗粒上的薄、均匀、保形且致密的包衣，不管颗粒大小如何。这些高度精确的包衣可最小化提供有效溶解度控制所需的包衣负担，从而最小化溶解度控制制剂影响药理性能的风险。另外地，可制备混合有机
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无机包衣结构，这实现了溶解度控制和刺激响应的新模式。
[0004]该技术旨在产生用于制剂的药物包衣，药物包衣在体外使溶解度改性，同时最小化对体内药理性能的影响。这可使用薄(＜100nm)、保形的有机和无机包衣的组合来实现，这种包衣表现出独特的刺激响应溶解度行为。无机包衣可由金属氧化物如Al2O3或TiO2组成。有机包衣可由缩聚物(诸如聚酯或聚酰胺)或从丙烯酸和甲基丙烯酸的酯或氨基酯、丙烯酰胺、苯乙烯及其共聚物合成的链生长聚合物组成。该包衣的独特之处在于其超薄(＜100nm)、均匀且保形的结构，即使在具有高粒度多分散度(size polydispersity)、表面粗糙度或长宽比(aspect ratio)的颗粒上也是如此。
[0005]金属氧化物材料通过原子层沉积(ALD)或化学气相沉积(CVD)工艺中的一种或多种进行包衣。聚合物通过分子层沉积(MLD)、引发(热丝)化学气相沉积(iCVD)或气溶胶辅助喷雾沉积工艺(AA
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CVD)中的一种或多种进行包衣。这些技术具有高包衣均匀性、与颗粒大小无关、具有良好保形覆盖和相对没有针孔缺陷的独特益处，并且适用于其他地方描述的常见反应器架构。在沉积期间对被包衣的颗粒进行搅拌(通过旋转、气流或振动)以确保高吞吐量和良好的均匀性。
[0006]金属氧化物的ALD沉积在约室温至300℃的温度下通过前驱物(诸如三甲基铝(TMA)或TiCl4)和氧化剂(诸如水蒸汽或臭氧)的交替给料进行。通过该工艺制成的金属氧化物具有优异的化学惰性和物理强度，使其成为溶解度控制的新候选者。它们还表现出pH依赖性溶解度性质。在包衣工艺中，前驱物以静态模式或流通模式给料到反应器中。在静态模式下，金属前驱物被脉冲到封闭的反应器中，并且允许停留在反应器中，直到它被与表面的反应消耗。然后将反应副产物泵出，并且再次脉冲反应物，直至粉末上的所有反应位点都被占据。然后通过惰性气体流净化反应器中的残余反应物。然后用氧化剂重复该循环。在流通模式中，将金属前驱物的流率(flow rate)设定为使得其在反应器中被完全地或几乎完全地消耗，而不关闭反应器排气。监测排气以确定反应终点，此时用惰性气体净化反应器，
并且用氧化剂重复该工艺。在流通或静态模式下，重复此循环，直至达到所期望的膜厚度。
[0007]有机聚合物层可经由分子层沉积(MLD)或引发(热丝)化学气相沉积(iCVD)以类似方式沉积。MLD是类似于以上针对ALD描述的工艺的替代工艺，并且可用于沉积可支化或交联的缩聚物，诸如聚酰胺和聚酯。某些pH响应性聚酯或聚酰胺因其在不同环境中不同地控制溶解度的能力而特别地有用。在MLD工艺中，颗粒通过交替给料由一对或多对互补多官能路易斯酸和碱组成的物理吸附或化学吸附单分子层进行包衣。路易斯碱可由多官能醇(诸如二甘醇)或胺(诸如乙二胺)组成。路易斯酸可由多官能酰氯(诸如琥珀酰氯、戊二酰氯或己二酰氯)组成。三官能路易斯酸或碱(诸如均苯三甲酰氯)可用于引入支化或交联。混合有机
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无机材料也可使用金属
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有机前驱物(诸如TMA)作为路易斯酸来制备。这些交替层可按以上针对ALD指定的静态或流通模式给料。
[0008]iCVD工艺可用于沉积链生长聚合物，诸如聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)和聚(苯乙烯)及其共聚物。在这些材料中，丙烯酸和甲基丙烯酸的氨基酯(诸如pDMAEMA和pEMAEMA)因其溶解度的急剧pH依赖性转变而受到特别关注。此外，水凝胶材料(诸如交联聚丙烯酰胺)因其可溶胀性而也可对溶解度产生显著影响。在iCVD工艺中，选自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或苯乙烯化学品的子集的一种或多种单体前驱物通过能够递送1至100克/分钟的单体蒸气的蒸气递送系统(即，起泡器或直接液体注入)流入反应器中。共聚物也可通过多种不同单体的共注射来制备。相对饱和比和反应率将决定沉积膜的组成。第二注射器提供热引发剂(诸如有机过氧化物)的递送。引发剂在进入反应器之前流过受热元素。该受热元素在不与单体蒸气相互作用的情况下裂解引发剂以形成两个过氧自由基。然后这些自由基诱导物理吸附在待包衣的颗粒的表面上的单体物质的链生长聚合。
[0009]这些工艺都产生了致密、保形、高度均匀的膜，这是现今药物包衣工艺无法产生的。由于刺激或热响应，这些精密包衣可实现良好溶解度控制，同时因其极薄而最小化包衣对药理行为的影响。此外，它们可通过在更薄的包衣中实现相同的性能来最小化赋形剂的用量，从而允许以更小的剂型因子增加药物剂量。最后，这些工艺可组合使用，以形成具有独特环境依赖性溶解度控制的层压结构，从而允许调整药物溶解度，同时最小化包衣对体内性能的影响。
[0010]一方面，提供了一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物具有由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核。所述方法包括以下顺序步骤：(a)将包含药物的颗粒装载到反应器中，(b)将蒸气态或气态金属前驱物施加到反应器中的颗粒，(c)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵净化循环，(d)将蒸气态或气态氧化剂施加到反应器中的颗粒，以及(e)使用惰性气体执行反应器的一个或多个泵净化循环。颗粒的温度不超过35℃。这产生了一种药物组合物，所述药物组合物包括由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核。
[0011]实施方式可包括以下特征中的一者或多者。
[0012]反应器的内部的温度不必超过35℃。
[0013]可将顺序步骤(b)至(e)重复一次或多次以增大包围核的一种或多种金属氧化物材料的总厚度。
[0014]可在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(d)之后允许反应器压力稳定。
[0015]可在步骤(b)、步骤(c)和/或步骤(e)之前和/或期间搅拌反应器内容物。
[0016]可在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵出蒸气态或气态内容物的一小部分。
[0017]金属氧化物层可具有在0.1nm至100nm的范围内的厚度。
[0018]颗粒可包括药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0019]颗粒可具有按体积平均计在0.1μm与1000μm本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备药物组合物的方法，所述药物组合物包括由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核，所述方法包括以下顺序步骤：(a)将包含药物的颗粒装载到反应器中；(b)将蒸气态或气态金属前驱物施加到所述反应器中的所述颗粒；(c)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环；(d)将蒸气态或气态氧化剂施加到所述反应器中的所述颗粒；以及(e)使用惰性气体执行所述反应器的一个或多个泵净化循环；由此产生药物组合物，所述药物组合物包括由一种或多种金属氧化物材料包围的含药核。2.如权利要求1所述的方法，其中将所述顺序步骤(b)至(e)重复一次或多次以增大包围所述核的所述一种或多种金属氧化物材料的总厚度。3.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(a)、步骤(b)和/或步骤(d)之后允许所述反应器压力稳定。4.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)、步骤(c)和/或步骤(e)之前和/或期间搅拌反应器内容物。5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(c)和/或步骤(e)之前泵出蒸气态或气态内容物的一小部分。6.如权利要求1所述的方法，其中所述金属氧化物层具有在0.1nm至100nm的范围内的厚度。7.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒包括药物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。8.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒具有按体积平均计在0.1μm与1000μm之间的中值粒径。9.如权利要求1所述的方法，其中从所述反应器取出所述药物组合物并且将其与药学上可接受的稀释剂或载体掺混。10.如权利要求1所述的方法，其中所述颗粒基本上由所述药物组成。11.如权利要求1所述的方法，其中所述药物为小分子、病毒颗粒、多肽、多核苷酸、包含多肽和脂质的组合物、或包含多核苷酸和脂质的组合物。12.一种药物组合物，所述药物组合物包括由一种或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：科林，
申请(专利权)人：应用材料公司，
类型：发明
国别省市：