用于治疗与神经营养因子相关的疾病的三嗪衍生物制造技术

提供了一种式I，(I)化合物，其中R1和R2如本文所定义，所述化合物可用于治疗以神经营养因子和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病，如阿尔茨海默氏病等。如阿尔茨海默氏病等。如阿尔茨海默氏病等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗与神经营养因子相关的疾病的三嗪衍生物


[0001]本专利技术涉及新颖药学上活性化合物、包含这类化合物的药物组合物以及其药物用途。具体地说，本专利技术涉及这些化合物和组合物在用于治疗和/或预防以神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的方法中的用途。

技术介绍

[0002]本说明书中对显然先前公开的文献的列举或论述不必应视为承认所述文献是目前先进技术的一部分或是公共常识。
[0003]神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素
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3(NT
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3)和神经营养素
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4/5均属于神经营养素蛋白家族。这些激素通过一类被称为原肌球蛋白
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受体激酶(Trk)的受体酪氨酸激酶起作用。与Trk结合的配体引发激酶结构域的受体二聚化和自磷酸化，这激活受体的激酶活性。这引起TrkA的Tyr490、Tyr751和Tyr785(或其它Trk受体中的等同残基)处的进一步受体磷酸化。这种磷酸化产生将受体与SHC衔接蛋白1(SHC
‑
1)、磷酸肌醇3
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激酶(PI3K)和磷脂酶Cγ1(PLCγ1)联接的衔接结合位点。衔接蛋白与受体的联接引发导致例如神经突生长和轴突伸长的若干种不同的细胞事件。这些受体及其信号传导途径在大脑的许多关键过程，例如海马神经发生、突触可塑性和长时程增强(一种在突触水平上为记忆形成基础的提出的机制)中发挥关键作用。NGF/TrkA和BDNF/TrkB刺激的信号传导对于神经元的存活和形态发生也是必需的。
[0004]除了通过经典配体结合激活Trk
‑
受体之外，还存在可调控神经营养素信号传导的配体非依赖性事件。
[0005]受体酪氨酸激酶的活性和酪氨酸磷酸酶的活性之间的平衡错综复杂地调控磷酸化受体的水平。因此，蛋白酪氨酸磷酸酶如PTP
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1B或其它磷酸酶可增强神经营养素信号传导并调控Trk受体以及受体酪氨酸激酶的时间和空间活性。
[0006]此外，腺苷和腺苷激动剂可通过需要腺苷2A(A2A)受体的机制介导Trk
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受体的磷酸化。Trk
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受体的这种磷酸化不依赖于配体结合，这表明Trk
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受体信号传导的调节可通过若干种不同的机制实现。
[0007]突触损失和海马体积减少是阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)在大脑中的病理特征，并且许多研究表明突触损失是所述疾病认知减退的最佳神经解剖学指标。基底前脑胆碱能神经元(BFCN)是似乎特别容易受到AD病理的影响的神经元的亚群。这些神经元的功能障碍性萎缩(其继而导致皮质和海马神经支配的严重丧失)可以是AD中胆碱能系统功能失常的根源(Bartus RT Exp Neurol 2000；163:495
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529)。所述疾病中严重的皮质胆碱能不足还包括胆碱乙酰转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的丧失。基底前脑胆碱能系统依赖于NGF，并且胆碱能基底前脑神经元是表达NGF的受体(即TrkA)的主要细胞群。尽管NGF在胆碱能神经元存活和功能中的作用已经得到确认，但研究还表明此系统介导的神经保护/神经修复作用，例如动物中的轴突切断胆碱能投射可通过TrkA激活来挽救(Lucidi
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Phillipi CA,《神经元(Neuron)》,1996,16(3):653
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663)。
[0008]AD患者大脑的早期形态变化是海马体积减少。先前已经表明BDNF/TrkB刺激的信号传导对于特别是海马神经元的存活和形态发生是必需的。此外，人们普遍认为BDNF在神经元可塑性和长时程增强(LTP)中起着关键作用。实际上，越来越多的实验证据表明增加的BDNF信号传导可潜在地改善AD中的认知。将干细胞移植到表达淀粉样蛋白和tau病理学(即AD的主要神经病理学标志)的AD的三重转基因小鼠模型的大脑中引起认知改善(Blurton
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Jones M,《美国国家科学院院刊(PNAS)》,2009.106(32):第13594
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13599页)。这种作用是由BDNF介导的，因为功能获得研究表明重组BDNF模拟神经干细胞(NSC)移植的有益作用。此外，功能丧失研究表明NSC衍生的BDNF的消耗不能改善认知或恢复海马突触密度。
[0009]考虑到TrkA/NGF和TrkB/BDNF系统的强效神经保护和神经修复作用，神经营养素信号传导的小分子正调节剂可有益于治疗许多神经变性疾病，包括但不限于阿尔茨海默氏病、路易体痴呆(Lewy body dementia)、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、肌萎缩性侧索硬化和其它运动神经元疾病、雷特综合症(Rett syndrome)、癫痫、帕金森氏病(Parkinson's disease)以及其它帕金森氏病的病症。调节剂还可用于治疗其中神经再生增强是有益的疾病，如脱髓鞘疾病，包括但不限于多发性硬化。调节剂还可用于在伤害(如脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤，包括创伤性脑损伤)之前或之后的神经保护。此外，这些神经营养素系统在突触可塑性中的重要作用被认为是介导学习和记忆过程，并指示调节剂也可用于其中认知功能受损的病症，包括但不限于轻度认知障碍、痴呆病症(包括混合血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底核退化症)和精神分裂症中的认知功能障碍。
[0010]最近的数据已指示，NGF/TrkA和BDNF/TrkB系统可作为代谢营养素操作，即涉及维持心血管代谢稳态(葡萄糖和脂质代谢以及能量平衡、心脏保护和伤口愈合)(Chaldakov G,《意大利生物学学报(Arch Ital Biol.)》2011年6月149(2):257
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63)。事实上，已经表明编码BDNF及其受体TrkB的基因中的突变导致人类的严重肥胖(Yeo,GS.等人《自然神经科学(Nat.Neurosci.)》2004,7,1187
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1189)。因此，如动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病和代谢综合症的适应症也可受益于NGF/TrkA和BDNF/TrkB定向疗法。
[0011]当涉及神经营养素信号传导时，另一个感兴趣的方面是神经精神病症(Castr
é
n E等人,《疾病神经生物学(Neurobiol Dis.)》2016年7月15日,30169
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3)。举例来说，研究清楚地证明抑郁患者的血清BDNF水平降低，所述水平在成功康复后恢复(Shimizu等人,2003,Sen等人,2008)。此外，若干研究已经证明用各种抗抑郁药物的长期治疗增加了大脑皮层和海马中的BDNF mRNA和蛋白质水平(Calabrese等人,《精神药理学(Psychopharmacology)》,2011,215,第26本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物，其中：R1表示其中表示与氮原子的连接点；R3表示氢、甲基或甲氧基甲基；并且R4表示氢、甲氧基或甲氧基甲基；R2表示甲基、乙基、甲氧基甲基、甲基磺酰基或
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A
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R5；其中A表示C1‑2亚烷基、
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C1‑2亚烷基O
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、
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OC1‑2亚烷基
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，所述三个基团任选地被一个或多个选自卤基、C1‑2烷基和＝O的基团取代；并且R5表示氧杂环丁烷基或4到7元含氮杂环基，所述基团中的每个基团任选地被一个或多个选自卤基、C1‑2烷基和＝O的基团取代；或其药学上可接受的盐，前提是所述式I化合物不表示：2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示其中R3和R4如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3和R4中的至少一个表示氢。4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中R3表示甲基或甲氧基甲基，并且R4表
示氢。5.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中R3表示氢，并且R4表示甲氧基。6.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中R3和R4各自表示氢。7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中R2表示甲基、乙基或甲氧基甲基。8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中R2表示乙基或甲氧基甲基。9.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中R2表示
‑
A
‑
R5，其中A和R5如权利要求1中所定义。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R5表示4到7元含氮杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自卤基、C1‑2烷基和＝O的基团取代。11.根据权利要求1到6或9到10中任一项所述的化合物，其中A表示
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CH2‑
或
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OCH2C(O)
‑
。12.根据权利要求1到6或9到11中任一项所述的化合物，其中R5表示4到6元含氮杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自卤基、C1‑2烷基和＝O的基团取代。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R5表示选自以下的4到6元含氮杂环基：其中表示与A的连接点，所述杂环基中的每个杂环基任选地被＝O基团取代。14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。15.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，包含其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。16.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，包含其药学上可接受的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物，其用于药物中。17.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，包含其药学上可接受的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防以神经营养因子和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病。18.一种治疗和/或预防以神经营养因子和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，包含其药学上可接受的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物。19.一种根据权利要求1到14中任一项所述的化合物，包含其药学上可接受的盐，或根据权利要求15所述的药物组合物用于制造用于治疗或预防以神经营养因子和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病的药物的用途。20.根据权利要求17到19中任一项所述的供使用的化合物、方法或用途，其中所述以神经营养因子和/或其它营养因子的信号传导受损为特征的疾病选自阿尔茨海默氏病(Alzhei...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：阿泽克制药公司，
类型：发明
国别省市：