来那度胺或其类似物在作为免疫调节剂中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，公开了一种来那度胺或其类似物在作为免疫调节剂中的应用，所述来那度胺或其类似物用于共刺激缺失CD28的CD28

【技术实现步骤摘要】
来那度胺或其类似物在作为免疫调节剂中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及来那度胺或其类似物在作为免疫调节剂中的应用，特别涉及来那度胺或其类似物在增强浸润CD28
‑ T细胞的肿瘤病人对免疫治疗的响应中的应用。

技术介绍

[0002]T细胞激活是肿瘤免疫循环中至关重要的一个环节，在T细胞被激活的过程中，首先需要T细胞受体(T cell receptor，TCR)识别抗原肽
‑
MHC分子复合体(pMHC)产生抗原信号(Signal1)，其次还需要T细胞表面的共刺激受体与其配体相互作用产生一系列共刺激信号(Signal 2)，这些信号共同作用确保T细胞被充分活化。调控T细胞激活的共刺激信号主要由两类蛋白分子介导：免疫球蛋白超家族(Immunoglobulin superfamily)以及肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)/肿瘤坏死因子受体(Tumor necrosis factor receptor，TNFR)超家族。CD28是T细胞表面关键的共刺激受体，属于免疫球蛋白超家族。CD28受体与其配体B7
‑
1(CD80)或B7
‑
2(CD86)相互作用，从多个层面共刺激T细胞。
[0003]CD28共刺激受体调控T细胞激活和效应细胞功能，但T细胞表面的CD28并不会持续表达。幼年时期人体内大部分T细胞表面持续表达CD28，但随着年龄增长，人体内T细胞(尤其是CD8
+ T细胞)表面CD28的表达会逐渐丢失，60岁以后，人体内50％以上的CD8
+ T细胞表面的CD28会丢失，这是免疫衰老的重要标志。除此以外，实体瘤患者肿瘤中也会累积大量CD28
‑ CD8
+ T细胞。在非小细胞肺癌和肾细胞癌中，约有50％肿瘤浸润的CD8
+ T细胞为CD28
‑
，而在结直肠癌(Colorectal cancer，CRC)中，约有80％肿瘤浸润的CD8
+ T细胞为CD28
‑
。综上所述，免疫衰老过程和实体瘤中会累积大量CD28
‑ CD8
+ T细胞。
[0004]CD28的缺失导致CD8
+ T细胞无法有效地响应抗原信号刺激。CD28
‑ CD8
+ T细胞比例上升直接导致多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)病人体内肿瘤抗原特异性的T细胞免疫反应下降。临床数据显示，在癌症患者肿瘤中，CD28
‑ CD8
+ T细胞比例的升高与较差的预后呈现正相关。综上所述，人体衰老过程和实体瘤中会大量累积CD28
‑ CD8
+ T细胞，削弱抗肿瘤免疫反应，可能是肿瘤进展的诱导因素之一。
[0005]免疫检查点PD
‑
1与其配体结合后，会抑制CD3ζ、CD28、ZAP70、AKT和ERK等蛋白的磷酸化，进而抑制T细胞激活、增殖以及效应细胞功能。PD
‑
1/PD
‑
L1抗体能够解除PD
‑
1对CD28共刺激信号的抑制效果，进而促进T细胞存活和增殖。这一机制提示PD
‑
1/PD
‑
L1免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤效果需要CD28共刺激信号的参与。Ahmed Rafi教授课题组通过小鼠模型证实了PD
‑
1/PD
‑
L1抗体抑制肿瘤生长依赖于CD28共刺激信号。此外，Shin Eui
‑
Cheol教授课题组发现，非小细胞肺癌病人肿瘤样本中的CD28
‑ CD8
+ T细胞无法响应PD
‑
1抗体。综上所述，PD
‑
1/PD
‑
L1抗体通过增强CD28下游信号发挥一部分功能，因此CD8
+ T细胞表面CD28的缺失会导致PD
‑
1/PD
‑
L1抗体治疗失效。
[0006]来那度胺或其类似物、(Lenalidomide)是沙利度胺(Thalidomide)的类似物，是一种分子胶水降解剂(Molecular glue degrader)。先后被批准用于治疗MM、5号染色体长臂
缺失(Del(5q))的骨髓异常增生综合征(Myelodysplastic syndromes，MDS)和套细胞淋巴瘤(Mantel cell lymphoma，MCL)等血液肿瘤。在T细胞仅受到抗原信号但缺少共刺激信号的情况下，来那度胺或其类似物、可以共刺激T细胞，使得T细胞达到充分激活的状态，这提示来那度胺或其类似物、可能以不依赖于CD28受体的方式共刺激T细胞。但是现有技术中采用来那度胺和PD
‑
1抗体联合使用的治疗方案并没有取得较好的治疗效果。因此，刺激和激活缺少CD28受体的T细胞，仍然是本领域技术人员所面临的技术难题。

技术实现思路

[0007]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种来那度胺或其类似物在作为浸润有大量CD28
‑ T细胞尤其是CD28
‑ CD8
+ T细胞的实体瘤的免疫调节剂中的应用，用于解决现有技术中T细胞表面CD28的缺失会导致免疫检查点抑制剂如PD
‑
1/PD
‑
L1抗体治疗失效的问题，提高来那度胺联合PD
‑
1抗体的治疗疗效。
[0008]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种来那度胺或其类似物在作为免疫调节剂中的应用。
[0009]本专利技术的目的之一是提供检测CD28
‑ T丰度细胞的物质在制备评估受试者对来那度胺或其类似物进行免疫治疗有效性的产品中的应用。所述物质通过细胞表面标志物对CD28
‑ T细胞丰度进行检测。
[0010]本专利技术的另一目的是提供一种体外诊断产品，所述体外诊断产品包括检测CD28
‑ T细胞的物质。
[0011]本专利技术的另一目的是提供一种来那度胺或其类似物在制备疾病免疫调节剂中的应用，所述疾病的患病组织中浸润高丰度CD28
‑ T细胞，所述免疫调节剂调节缺失CD28受体的CD28
‑ T细胞的功能。所述来那度胺或其类似物用于以下一项或几项：
[0012]1)共刺激CD28
‑ T细胞；
[0013]2)增强CD28
‑
T细胞免疫反应；
[0014]3)促进CD28
‑
T细胞的激活；
[0015]4)促进CD28
‑
T细胞的增殖；
[0016]5)增强CD28
‑ T细胞的毒性；
[0017]6)增强疾病病灶对免疫检查点抑制剂的响应；
[0018]7)恢复免疫检查点抑制剂对疾病的治疗疗效；
[0019]8)预防和/或治疗疾病。
[0020]本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.检测CD28
‑
T细胞丰度的物质在制备评估受试者对来那度胺或其类似物进行免疫治疗有效性的产品中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，在受试者的患病组织中，所述CD28
‑
T细胞为高丰度时，评估受试者采用来那度胺或其类似物进行免疫治疗是有效的。3.一种体外诊断产品，其特征在于，所述体外诊断产品包括检测CD28
‑
T细胞的物质。4.如权利要求2所述的应用或如权利要求3所述的体外诊断产品，其特征在于，所述物质为通过细胞表面标志物对CD28
‑
T细胞丰度进行检测的物质。5.来那度胺或其类似物在制备疾病免疫调节剂中的应用，所述疾病的患病组织中浸润高丰度CD28
‑
T细胞，其特征在于，所述免疫调节剂调节缺失CD28受体的CD28
‑
T细胞的功能。6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述调节缺失CD28受体的CD28
‑
T细胞的功能包括以下一项或几项：1)共刺激CD28
‑
T细胞；2)增强CD28
‑
T细胞免疫反应；3)促进CD28
‑
T细胞的激活；4)促进CD28
‑
T细胞的增殖；5)增强CD28
‑
T细胞的毒性；6)增强疾病病灶对免疫检查点抑制剂的响应；7)恢复免疫检查点抑制剂对疾病的治疗疗效；8)预防和/或治疗疾病。7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂选自PD
‑
1、PD
‑
L1、PD
‑
L2、PD
‑
L3、CTLA4、TIM
‑
3、LAG3、CEACAM
‑
1、CEACAM
‑
3、CEACAM
‑
5、VI STA、VSIR、BTLA、TIGIT、LAIR1、LMTK3、TIGHT、IDO、CD27L、CD40、CD47、CD137、CD160、CD244、CD270、GITR、B7
‑
H1、B7
‑
1、2B4和/或TGFRβ的抑制剂中的一种或几种；优选地，为PD
‑
1和/或PD
‑
L1抗体。8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述疾病选自肿瘤、自身免疫性疾病、传染性疾病或炎性疾病中的一种或几种；优选地，所述疾病为浸润有CD28
‑
CD8
+
T细胞的实体瘤；进一步优选地，用于抑制肿瘤的生长、增殖。9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自淋巴瘤、血液瘤或实体瘤；优选地，选自肾上腺皮质癌、膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈内腺癌、胆管癌、结肠腺癌、淋巴样肿瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、食管癌、多形性成胶质细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、肾嫌色细胞癌、...

【专利技术属性】
技术研发人员：仓勇，耿晨露，彭博，
申请(专利权)人：上海科技大学，
类型：发明
国别省市：