酪氨酸激酶抑制剂及其药物应用制造技术

本发明专利技术公开了一种酪氨酸激酶抑制剂及其药物应用，本发明专利技术的酪氨酸激酶抑制剂是喹唑啉衍生物，结构式如下：本发明专利技术在喹唑啉结构的基础上引入含有XCH2(CH2)nC＝O的官能团，容易通过亲核反应与半胱氨酸巯基结合，形成共价键，从而不可逆地抑制酪氨酸激酶活性。酪氨酸激酶活性。酪氨酸激酶活性。

【技术实现步骤摘要】
酪氨酸激酶抑制剂及其药物应用


[0001]本专利技术涉及一种酪氨酸激酶抑制剂，及其在抑制和治疗由于酪氨酸激酶过度表达引起的疾病的治疗药物中的应用。

技术介绍

[0002]细胞内有许多信号通路系统，它们相互作用来控制细胞的增殖、生长、转移和凋亡。酪氨酸激酶在信号传导中起关键作用，人类表皮生长因子(EGF)和表皮生长因子受体(EGFR)结合，可以激活酪氨酸激酶的活性，导致表皮生长因子在人类多种实体肿瘤中过度表达，引起不可控制的细胞分裂，酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI)可以阻止和控制酪氨酸激酶的活性，控制细胞的增殖。它的作用机制是与三磷酸腺苷(ATP)竞争激酶的ATP结合位点，相对于传统的细胞毒抗癌药物具有高选择性和不良反应少的特点，在慢性粒细胞白血病(CML)、胃肠间质瘤(GIST)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌(HCC)和肾癌(RCC)等疾病的治疗中都表现出优越性。
[0003]目前已开发出多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤的药物，第一代表酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼和厄洛替尼对于复发和进展期非小细胞肺癌具有良好疗效。它们属于苯胺喹唑啉类化合物，主要作用于EGFR，为了提高活性一般采用以下形式对结构进行改造：在苯胺3位取代基添加亲脂性取代基，如引入乙炔基，或将苯胺上的H替换为F、Cl、Br或I原子；在喹唑啉环的6、7位连接上电子基团；在喹唑啉环的7位取代位置引入N或O原子。目前上市的各种含喹唑啉基团的酪氨酸激酶抑制剂的结构均符合以上构效关系。
[0004]我国患者EGFR突变比例较高，对EGFR
‑
TKI治疗敏感。但是耐药性的存在是临床上面临的巨大挑战，几乎所有治疗有效的患者在经过一段时间的缓解期后又出现疾病进展。
[0005]EGFR突变多发生于基因外显子18、19、20、21，其中与EGFR
‑
TKI敏感性相关的主要是位于外显子18、21的点突变和外显子19的缺失突变。临床研究显示外显子19、21突变约占酪氨酸激酶区域突变的90％；对含有这些突变的患者，吉非替尼有很好的疗效。
[0006]T790M是由于EGFR外显子20的第2369位的胞嘧啶(C)转化为胸腺嘧啶(T)，从而导致第790位的编码产物由苏氨酸替换为甲硫氨酸，这个替代与吉非替尼或者厄洛替尼的耐药性有关。苏氨酸作为“看门人基团”位于酪氨酸激酶接触反应核心之外，与吉非替尼的苯胺基团形成具有高度亲和力的氢键，从而保证了药物与酪氨酸激酶紧密结合而发挥抗肿瘤作用；一旦发生突变，苏氨酸被甲硫氨酸取代，使得该位点上引入了一条更大的氨基酸侧链构成空间位阻，从而影响酪氨酸激酶与吉非替尼之间氢键的形成，最终导致吉非替尼无法与其相结合。
[0007]第一代酪氨酸激酶抑制剂都是以可逆性抑制(氢键形成)的方式发挥作用，所以一般来说选择性不够好，药效不够强烈和持久，容易引起耐药性。第二代(如阿法替尼)和第三代(如奥希替尼)酪氨酸激酶抑制剂属于不可逆TKI，通常保持可逆性TKI的基本结构骨架，在合适的位置连接上一个亲电的功能团，如α,β
‑
不饱和醛/酮、丙烯酰胺或炔基，这个亲电的功能团可以与ATP结合域附近的半胱氨酸上巯基(富电子的亲核结构)发生亲电反应形成
共价键。与可逆性TKI相比，不可逆性TKI具有诸多独特的优势。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是，提供一种酪氨酸激酶抑制剂，能够不可逆地抑制酪氨酸激酶活性，抑制和治疗由于酪氨酸激酶过度表达引起的疾病。
[0009]实现本专利技术第一目的的技术方案是一种酪氨酸激酶抑制剂，是一种喹唑啉衍生物，结构式如下：
[0010][0011]其中R1选自含有一个碳至六个碳的烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，
[0012]苯基，单取代和多取代苯基,三氟甲基，2，2，2
‑
三氟乙基，CH3O(CH2)n
‑
,其中R为甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，2，2，2
‑
三氟乙基，环丙基，乙酰基，丙烯酰基。
[0013]R2、R3选自卤素，氢，氨基，取代氨基，氰基，羟基，磺酸基，磺酰胺基，三氟甲基，2，2，2
‑
三氟乙基，甲基，甲氧基，乙炔基；R2、R3的位置可以是邻位、对位或间位。
[0014]Y为NH，O，S，Z
‑
N，其中Z选自甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，2，2，2
‑
三氟乙基，环丙基。
[0015]X选自Cl，Br，F。
[0016]n代表0
‑
6的一个整数。
[0017]作为可选的，R1为甲基，R2为F，R3为Cl，Y为NH，X为Br，n＝0；该酪氨酸激酶抑制剂为4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
氯苯氨基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
(N
‑
溴乙酰基)氨基喹唑啉。
[0018]实现本专利技术第二目的的技术方案是上述酪氨酸激酶抑制剂在制备抑制和治疗因酪氨酸激酶过表达所致疾病的治疗药物中的应用。
[0019]本专利技术的酪氨酸激酶抑制剂活性成分在喹唑啉结构的基础上引入含有XCH2(CH2)nC＝O的官能团(X为卤素原子，n代表0
‑
6的一个整数)，它很容易通过亲核反应与半胱氨酸巯基结合，形成共价键，从而不可逆地抑制酪氨酸激酶活性。
附图说明
[0020]图1是实施例1制备得到化合物的核磁共振H谱图。
[0021]图2是平板克隆实验分析预处理后间皮瘤40L细胞增殖情况的统计图表。
具体实施方式
[0022]本专利技术的喹唑啉衍生物制备的基本反应过程如下：
[0023][0024]以下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明：
[0025](实施例1)
[0026]制备4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
氯苯氨基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
(N
‑
溴乙酰基)氨基喹唑啉，步骤如下：
[0027](1)制备4
‑
氯
‑7‑
氟
‑
6硝基喹唑啉。
[0028]在250毫升圆底瓶中加入4
‑
羟基
‑7‑
氟
‑
6硝基喹唑啉8.5克和三氯氧磷150毫升，混合物在搅拌下加热回流6小时。旋转蒸化去掉过量的三氯氧磷，然后用10：1的石油醚/乙酸乙酯洗涤，得固体4
‑
氯
‑7‑
氟
‑
6硝基喹唑啉8克，MS(m/z):227.78(M+1)
+
。
[0029](2)制备4
‑
(4
‑
氟
‑3‑
氯苯氨基)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酪氨酸激酶抑制剂，结构式如下：其中R1选自含有一个碳至六个碳的烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，苯基，单取代和多取代苯基,三氟甲基，2，2，2
‑
三氟乙基，CH3O(CH2)n
‑
,其中R选自甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，2，2，2
‑
三氟乙基，环丙基，乙酰基，丙烯酰基；R2、R3选自卤素，氢，氨基，取代氨基，氰基，羟基，磺酸基，磺酰胺基，三氟甲基，2，2，2
‑
三氟乙基，甲基，甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈华标，龙正宇，李涛，
申请(专利权)人：江苏康可得生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：