PD-1抑制剂治疗肝癌后的免疫相关不良事件发生风险评估试剂盒制造技术

本发明专利技术涉及一种包含ANA检测试剂的试剂盒，该试剂盒在肝癌患者接受PD

【技术实现步骤摘要】
PD
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1抑制剂治疗肝癌后的免疫相关不良事件发生风险评估试剂盒


[0001]本专利技术涉及评估用试剂盒
，具体涉及一种PD
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1抑制剂治疗肝癌后irAEs发生风险评估试剂盒。
[0002]专利技术背景
[0003]肝脏恶性肿瘤是全世界常见的肿瘤,发病率和死亡率较高,是第三大癌症死亡的原因。免疫疗法通过阻断共抑制信号通路，增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，促进免疫介导的肿瘤细胞清除，取得了显着的疗效，从而受到肝癌患者的广泛关注。然而，越来越多的证据表明，只有一小部分癌症患者受益于免疫检查点抑制剂(ICIs)。并且由于丧失自我耐受性，患者在接受ICIs治疗后产生了严重的免疫相关不良事件(irAE)，甚至影响多个器官。
[0004]越来越多的证据集中在肿瘤免疫与自身抗体，尤其是抗核抗体(ANA)之间的关联上。ANA不仅可以作为不同自身免疫性疾病的诊断试验的血清学标志物，而且还可以分布在不同类型癌症患者的血清中，作为肿瘤识别、风险评估和预后评估的生物标志物，尤其是肝癌患者，比例远高于肺癌、卵巢癌和消化道癌。
[0005]irAEs的机制尚不清楚。据报道，irAE是通过T细胞的过度激活，增强PD
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1抗体的作用，并可能反过来诱导B细胞，使得预先存在的自身抗体增加。这一发现表明ANA可能与癌变有关，并代表自身免疫过程之前或过程中的异常免疫状态。
[0006]Yasuto Yoneshima等人研究了ANA对PD
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1抑制剂治疗非小细胞肺癌的安全性和有效性的影响，他们发现在ANA阳性的晚期NSCLC中，PD
‑
1抑制剂治疗不会造成免疫相关不良事件(irAE)的明显加重，但ANA的存在可能与此类治疗的不良结果(无进展生存、总体生存率)有关。
[0007]现有技术没有报道肝癌患者ANA阳性与PD
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1抑制剂治疗后的irAE发生的关系。故发现上述两者之间关系，以进行肝癌PD
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1抑制剂治疗与irAE发生的风险评估，进一步指导肝癌的用药是本领域迫切的需求。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是研究接受PD
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1抑制剂治疗肝癌患者的基线外周血ANA对irAEs的预测价值，针对irAEs的时间和严重程度，以及临床结果进行分析。
[0009]为解决上述问题，本专利技术第一方面提供了一种抗核抗体ANA检测试剂在制备PD
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1抑制剂治疗癌症后irAE发生风险评估试剂盒、irAE发生时间预测试剂盒、预后风险评估试剂盒中的应用。
[0010]进一步地，所述癌症为肝癌。
[0011]进一步地，所述肝癌为肝细胞癌或肝内胆管癌。
[0012]进一步地，所述PD
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1抑制剂为PD
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1抗体。
[0013]进一步地，所述PD
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1抗体选自纳武单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗或信迪利单抗。
[0014]进一步地，所述irAE等级分为1级、2级、3级和4级。
[0015]进一步地，所述预后风险评估的指标包括PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)。
[0016]进一步地，所述ANA检测试剂包括用荧光素标记的偶联抗人IgG抗体和/或人上皮细胞系(Hep
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2)。
[0017]进一步地，所述荧光素为异硫氰酸荧光素。
[0018]进一步地，所述试剂盒包括使用说明书，所述说明书中至少记载了ANA检测方法及风险评估方法。所述ANA检测方法中滴度以1:100的初始稀释作为阳性和阴性测试结果之间的分界点，所述风险评估方法中ANA检测结果阳性为肝癌患者接受PD
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1抑制剂用药后irAE发生高风险、irAE发生时间快、预后不良的高风险指标。
[0019]本专利技术第二方面提供了用于PD
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1抑制剂治疗肝癌后irAE发生风险评估、irAE发生时间预测、预后风险评估的试剂盒，所述试剂盒包括异硫氰酸荧光素标记的偶联抗人IgG抗体和/或人上皮细胞系(Hep
‑
2)。
[0020]进一步地，所述试剂盒包括使用说明书。所述说明书至少记载了ANA检测方法及风险评估方法。
[0021]本专利技术相对于现有技术具有以下技术效果：
[0022]1)本专利技术发现ANA+患者与PD
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1抑制剂治疗诱导的irAE的发生有关。尤其是跟踪ANA滴度的变化趋势有助于预测临床结局和irAEs的发生时间。
[0023]2)本专利技术的ANA预测irAE显示出了较好的预测能力，AUC达到0.727(95％CI 0.654
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0.799，p<0.001)。
[0024]3)本专利技术通过多方论证ANA预测irAE的实施性，包括ANA和irAE之间的关联、ANA与irAEs发生时间的关系以及ANA与预后之间的关联，发现了：与ANA
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患者相比，ANA+患者更容易发生irAE(43.3％对19.2％，p＝0.031)；ANA+患者从PD
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1抑制剂治疗到irAE发作的时间比ANA
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患者时间短；ANA+是PFS(HR1.680，95％CI1.680
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1.010；p＝0.046)和OS(HR2.559，95％CI1.123
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5.831；p＝0.025)预后不良的重要指标。
[0025]4)通过本专利技术可早期识别及诊断irAE以减少irAE的发生,做到早防早治，规避发生重症irAE的风险。
[0026]5)本专利技术中的ANA滴度指标价格便宜，方便检测，可预测irAE的发生，从而提高对irAE防控的认识，也便于在PD
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1抑制剂治疗过程中的动态监测和随访。
附图说明
[0027]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0028]图1：根据ANA+或ANA
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患者PD
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1抑制剂治疗后与irAE类型(A)和CTCAE等级(B)的关系。抗核抗体，ANA；抗程序性细胞死亡蛋白
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1，抗PD
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1；免疫相关不良事件，irAE。
[0029]图2：ANA+和ANA
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患者的irAE发生率。免疫相关不良事件，irAE；抗核抗体，ANA
[0030]图3：ANA滴度根据1:100、1:320或1:1000血清稀释度作为截断值与irAE的关系。(A)ANA
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、ANA滴度≥1:100、≥1:320或≥1:1000的irAE发生率。(B)ANA
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、ANA滴度≤1:100、≤1:320或≤1:1000的患者irAE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗核抗体ANA检测试剂在制备PD
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1抑制剂治疗癌症后irAE发生风险评估试剂盒、irAE发生时间预测试剂盒、预后风险评估试剂盒中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述癌症为肝癌。3.根据权利要求2所述的应用，起特征在于，所述肝癌为肝细胞癌或肝内胆管癌。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述PD
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1抑制剂为PD
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1抗体。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述PD
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1抗体选自纳武单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗或信迪利单抗。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述ANA检测试剂包括用荧光素标记的偶联抗人IgG抗体和/或人上皮细胞系(Hep
‑
2)。...

【专利技术属性】
技术研发人员：许书榕，赵彦程，陈荣新，任正刚，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：