【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备和分配药物组合物的冻干球的方法和组件
[0001]相关申请的交叉引用本申请要求于2019年7月26日提交的第62/878,802号美国临时申请的优先权权益，其公开内容通过引用整体并入本文。
[0002]本专利技术涉及用于制备和/或分配生物制剂(例如疫苗、治疗性蛋白质，例如单克隆抗体)或小分子(例如化合物)的药物组合物的冻干球的方法和组件。
技术介绍
[0003]生物制剂(例如疫苗、治疗性蛋白，例如单克隆抗体)或小分子(例如化合物)的药物组合物通常通过冻干含有生物或化学材料的液体组合物的等分试样来保存。
[0004]已经描述了冻干基本上球形或半球形丸（即，冻干球或冻干珠）形式的药物组合物的方法。在这些方法中，在将所需数量的干燥样品放入储存容器(例如玻璃小瓶)之前，将材料的单个样品冷冻并干燥。历史上，这些方法依赖于(a)将含有所需量材料的液体组合物的等分试样分配到冷冻剂(例如液氮)的容器中，这导致材料与冷冻剂直接接触；和/或(b)将含有材料的液体组合物的等分试样分配到构成散热器的顶部表面的冷冻板上。在等分试样冷冻在板上之后，经常使用自动化系统来将冷冻的丸从板上分离。值得注意的是，冷冻的丸彼此的相对位置不被保持，因为它们从冷冻板被移除并转移到不同的容器中以用于冻干。在无序的、散装的状态下，这在冻干之后对单个化冻干球并将它们分配到最终容器中提出了重大挑战。
[0005]因此，需要开发一种制备、处理和/或分配药物组合物的冻干球的更简单、更有效和更高效的方法。
技术实现思路
[0006...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. 一种用于冷冻药物组合物的液滴的方法，包括：(a)提供包括大致平坦的基板的组件，其中所述基板被放置在散热器的顶部上并被冷却至低温，其中所述基板不物理地附接到所述散热器；以及(b)将所述药物组合物的液滴以阵列形式分配在所述基板上，其中所述液滴在所述基板上冷冻。2.一种制备药物组合物的冻干球的方法，其包括：(a)提供包括大致平坦的基板的组件，其中所述基板被放置在散热器的顶部上并被冷却至低温，其中所述基板不物理地附接到所述散热器；(b)将所述药物组合物的液滴以阵列形式分配在所述基板上，其中所述液滴在所述基板上冷冻；以及(c)将所述组件置于冻干机中以干燥冷冻的液滴并产生冻干球阵列。3.根据权利要求2所述的方法，多次重复步骤(a)和(b)，制备组件的堆叠，其中在所述组件之间形成导热路径；以及在步骤(c)中，在冻干机中干燥整个堆叠中的冷冻液滴以产生冻干球阵列。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述组件还包括叠覆所述基板的插入板；其中所述插入板具有孔阵列；并且其中每个液滴被分配到孔中以由所述基板支撑。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述基板具有开口阵列和位于所述开口之间并围绕所述开口的实心部分；其中所述孔与所述基板的所述实心部分对齐，而不与所述开口叠覆；并且其中每个液滴被分配到孔中以由所述基板的实心部分支撑。6.一种制备药物组合物的冻干球的方法，其包括：(a)提供包括叠覆基板的插入板的组件；其中所述基板具有开口阵列和位于所述开口之间并围绕所述开口的实心部分；其中所述插入板具有孔阵列；其中所述插入板可相对于所述基板从第一状态轴向移位到第二状态；其中在所述第一状态中，所述孔与所述基板的所述实心部分对齐而不与所述开口叠覆，并且在所述第二状态中，所述孔与所述开口至少部分地对齐以便与所述开口至少部分地叠覆；其中所述基板被冷却至低温；(b)当所述插入板处于所述第一状态时，将所述药物组合物的液滴分配到所述孔中以由所述基板的所述实心部分支撑，其中所述液滴冷冻在所述基板上；(c)将所述组件置于冻干机中以干燥所述冷冻液滴并产生冻干球；(d)提供容器巢，所述容器巢包括药学上可接受的容器的阵列，所述容器中的每个具有装载开口，其中所述基板中的所述开口与所述容器的所述装载开口对齐；以及(e)通过将所述插入板相对于所述基板轴向移位到所述第二状态来将所述冻干球分配到所述容器中。7. 根据权利要求6所述的方法，多次重复步骤(a)
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(b)，制备组件的堆叠，其中在所述组件之间形成导热路径；在步骤(c)中，在冻干机中干燥整个堆叠中的冷冻液滴以产生冻干球；然后重复步骤(d)
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(e)多次，以将每个组件中的冻干球分配到容器巢中的容器中。8.根据权利要求3或7所述的方法，其中，通过将多个组件堆叠到彼此上面来形成所述导热路径，其中，每个基板具有至少两个凸起边缘，并且其中，所述基板的所述凸起边缘处于物理接触。9.根据权利要求3或7所述的方法，其中，通过沿着每个基板的至少两个边缘放置导热
间隔件并且将多个组件堆叠到彼此上面来形成所述导热路径，其中，所述间隔件和所述基板物理接触。10.根据权利要求3或7所述的方法，其中，通过提供具有多个层的导热支架并将多个组件放置在所述支架的所述层上来形成所述导热路径，其中所述基板与所述支架的所述层物理接触。11.根据权利要求3或7所述的方法，其中，通过将两个导热夹子边缘安装到所述基板和所述插入板且将多个组件堆叠到彼此上面来形成所述导热路径，其中所述插入板叠覆所述基板，其中所述夹子处于物理接触。12.根据权利要求8
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11中任一项所述的方法，其中，在步骤(c)中，最下面的基板不与所述冻干机的搁板完全接触。13. 根据权利要求1、2或6中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物的分配液滴处于以下速度：从约0.5 mL/min至约75 mL/min，从约0.5 mL/min至约50 mL/min，从约5 mL/min至约50 mL/min，从约5 mL/min至约40 mL/min，从约10 mL/min至约40 mL/min，或从约10 mL/min至约30 mL/min。14.根据权利要求1、2或6中任一项所述的方法，其中，所述液滴为约10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225或250μL。15.根据权利要求1、2或6中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物的分配液滴通过分配尖端进行；其中从所述分配尖端的底部到所述基板的距离为：从约0.05厘米至约1厘米、从约0.05厘米至约0.8厘米、从约0.05厘米至约0.5厘米、从约0.05厘米至约0.3厘米、或从约0.1厘米至约0.3厘米。16.根据权利要求1、2或6中任一项所述的方法，其中，所述基板的温度为：约
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70℃至约
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196℃之间、约
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70℃至约
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150℃之间、约
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90℃至约
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196℃之间、约
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150℃至约
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196℃之间、约
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180℃至约
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196℃之间、或约
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180℃至约
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273℃之间。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的方法，其中，所述药物组合物包含药物物质、化合物、治疗性蛋白、抗体、疫苗、融合蛋白、多肽、肽、多核苷酸、核苷酸、反义RNA、siRNA、溶瘤病毒、诊断剂、酶、佐剂、抗原、病毒、病毒样颗粒、前药、类毒素、维生素、脂质、脂质纳米颗粒或其组合。18.根据权利要求6或7所述的方法，其中，每个容器还包含第二药物组合物的冻干球。19.一种含有药物组合物的冻干球的容器，其中，所述冻干球通过根据权利要求6
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18中任一项所述的方法制备。20. 一种用于制备冻干球的组件，所述组件包含：基板，所述基板具有大致平坦的基部，所述基部具有穿过所述基板形成的开口阵列，所述基部的实心部分位于所述开口之间并围绕所述开口；以及用于叠覆所述基板的插入板，所述插入板具有大致平坦的主体，所述主体具有穿过其形成的孔阵列，所述插入板可相对于所述基板从第一状态轴向移位到第二状态，其中，所述孔阵列被构造成使得在所述第一状态中，所述孔与所述基板的所述实心部分对齐而不与所述开口叠覆，并且在所述第二状态中，所述孔与所述开口至少部分地对齐以便与所述开口至少部分地叠覆。21.根据权利要求20所述的组件，其中，所述基板包括在间隔开的第一端和第二端之间
延伸的间隔开的第一侧边缘和第二侧边缘，可选地，所述第一侧边缘和第二侧边缘中的每个在长度上大于所述第一端和第二端中的每个。22.根据权利要求21所述的组件，其中，所述基板还包括沿着所述第一侧边缘延伸的第一直立槽和沿着所述第二侧边缘延伸的第二直立槽，所述第一槽和所述第二槽被构造成以滑动接合的方式接收所述插入板，以在所述插入板相对于所述基板的轴向移位期间引导所述插入板。23.根据权利要求22所述的组件，其中，所述第一槽包括从所述第一侧边缘向上延伸的第一壁和从所述第一壁横向延伸的第二壁，所述第二壁与所述基部以叠覆关系间隔开，其中，所述第二槽包括从所述第二侧边缘向上延伸的第三壁和从所述第三壁横向延伸的第四壁，所述第四壁与所述基部以叠覆关系间隔开，并且其中，所述第二壁限定上表面，所述上表面与由所述第四壁限定的上表面大致共面，以便与所述第四壁限定共同的安置表面。24.根据权利要求20所述的组件，还包括第一和第二夹子边缘，所述第一和第二夹子边缘安装到所述基板和所述插入板，所述插入板叠覆所述基板。25.根据权利要求20所述的组件，其中，所述孔全部类似地形成，其中，所述开口全部类似地形成，并且其中，所述孔中的第一孔限定的开口面积大于由所述开口中的第一开口限定的开口面积。26.根据权利要求20所述的组件，其中，所述孔每个都是大致圆形的，并且所述开口每个都是大致椭圆形的。27.根据权利要求26所述的组件，其中，所述开口均沿着纵向轴线伸长，所述开口中的第一开口沿着相应的纵向轴线限定第一长度，所述第一长度大致等于所述孔中的第一孔的直径。28.根据权利要求27所述的组件，其中，在所述插入板处于所述第二状态的情况下，所述第一孔的直径与所述第一开口的纵向轴线大致同轴。29.一种用于制备冻干球的系统，所述系统包括：第一组件，包括：基板，所述基板具有大致平坦的基部，所述基部具有穿过所述基板形成的开口阵列，所述基部的实心部分位于所述开口之间并围绕所述开口；以及用于叠覆所述基板的插入板，所述插入板具有大致平坦的主体，所述主体具有穿过其形成的孔阵列，所述插入板可相对于所述基板从第一状态轴向移位到第二状态，其中，所述孔阵列被构造成使得在所述第一状态中，所述孔与所述基板的所述实心部分对齐而不与所述开口叠覆，并且在所述第二状态中，所述孔至少部分地与所述开口对齐以便至少部分地与所述开口叠覆；以及具有基板、第一直立侧壁和第二直立侧壁的载体，所述载体被构造成在所述基板上方并且在所述第一侧壁和所述第二侧壁之间容纳所述第一组件，其中第一保持棱柱从第一侧壁朝向第二侧壁突出，并且，其中所述基板被开槽以形状配合地接收所述第一保持棱柱，其中所述第一组件被容纳在所述载体中。30.根据权利要求29所述的系统，其中，第二保持棱柱从所述第二侧壁朝向所述第一侧壁突出，并且其中所述基板被开槽以形状配合地接收所述第二保持棱柱，其中所述第一组
件被容纳在所述载体中。31.根据权利要求29所述的系统，其中所述插入板被开槽以形状配合地接收所述第一保持棱柱，其中所述第一组件被容纳在所述载体中。32. 根据权利要求29所述的系统，还包括第二组件，所述第二组件包括：第二基板，所述第二基板具有大致平坦的第二基部，所述第二基部具有穿过所述第二基板形成的第二开口阵列，所述第二基部的实心部分位于所述第二开口之间并围绕所述第二开口；以及用于叠覆所述第二基板的第二插入板，所述第二插入板具有大致平坦的第二主体，所述第二主体具有穿过其形成的第二孔阵列，所述第二插入板可相对于所述第二基板从第三状态轴向移位到第四状态，其中，所述第二孔阵列被构造成使得在所述第三状态中，所述第二孔与所述第二基板的所述实心部分对齐而不与所述第二开口叠覆，并且在所述第四状态中，所述第二孔与所述第二开口至少部分地对齐以便与所述第二开口至少部分地叠覆；其中所述基板包括在间隔开的第...
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