数个异二聚体及其数个使用方法技术

提供了数个异二聚体。因此，本发明专利技术提供了一种异二聚体，所述异二聚体包含一二聚化部分，所述二聚化部分连接到至少一I型膜蛋白的至少一胺基酸序列并且连接到至少一II型膜蛋白的至少一胺基酸序列，所述I型膜蛋白能够至少结合所述至少一I型膜蛋白的一天然配体或受体，所述II型膜蛋白能够至少结合所述至少一II型膜蛋白的一天然配体或受体。还提供了编码所述异二聚体的数个核酸构建体及数个系统、表达所述异二聚体的数个宿主细胞及其数个使用方法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】数个异二聚体及其数个使用方法
[0001]相关申请
[0002]本申请主张2019年7月11日提交的美国专利申请案第62/872741号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
[0003]序列表声明
[0004]所述ASCII文件(名称为82913 SequenceList.txt)创建于2020年7月7日，包含347293字节，与本申请同时提交，通过引用并入本文。

技术介绍

[0005]在本专利技术的一些实施例中，本专利技术涉及数个异二聚体及其数个使用方法。
[0006]双信号蛋白(Dual Signaling Proteins，DSP)，也称为信号转换蛋白(Signal
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Converting
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Proteins，SCP)，是将一I型膜蛋白的一细胞外部分(细胞外氨基末端)连接到一II型膜蛋白的一细胞外部分(细胞外羧基末端)的双功能融合蛋白(functional fusion proteins)，形成具有两个活性侧的一融合蛋白(多肽链)(参见例如美国专利第7569663号及第8039437号)。本领域已经公开了几种这样的DSP，包括例如PD1
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1BBL及SIRPα
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1BBL(参见例如国际专利申请公开号WO2018/127919及WO2018/127917)。通过与其天然的相应数个配体或数个受体结合，DSP可具有靶向性及/或功能性，以具体取决于其组成而影响例如数个细胞的一信号级联、生长、存活及活性。因此，例如可以设计一DSP，使得一臂用于选择性靶向一肿瘤部位或肿瘤微环境，而另一臂用作一免疫调节剂。这种独特的DSP成分，如PD1
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1BBL及SIRPα
‑4‑
1BBL，可以促进一肿瘤部位处的适应性免疫的靶向激活。所述平台技术适用于大多数检查点标靶，在保持一良好的风险/收益比的同时，有可能提高疗效。

技术实现思路

[0007]根据本专利技术的一些实施例的一方面，提供了一种异二聚体，所述异二聚体包含一二聚化部分，所述二聚化部分连接到至少一I型膜蛋白的至少一胺基酸序列并且连接到至少一II型膜蛋白的至少一胺基酸序列，所述I型膜蛋白能够至少结合所述至少一I型膜蛋白的一天然配体或受体，所述II型膜蛋白能够至少结合所述至少一II型膜蛋白的一天然配体或受体。
[0008]根据本专利技术的一些实施例，所述二聚化部分是一蛋白质性部分。
[0009]根据本专利技术的一些实施例，所述异二聚体的所述数个单体并非共价地连接。
[0010]根据本专利技术的一些实施例，所述二聚化部分是一抗体的一Fc结构域或其一片段。
[0011]根据本专利技术的一些实施例，至少一I型膜蛋白选自PD1、SIRPα、LAG3、BTN3A1、CD27、CD80、CD86、ENG、NLGN4X、CD84、TIGIT、CD40、IL
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8、IL
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10、CD164、LY6G6F、CD28、CTLA4、BTLA、LILRB1、LILRB2、TYROBP、ICOS、VEGFA、CSF1、CSF1R、VEGFB、BMP2、BMP3、GDNF、PDGFC、PDGFD、，RAET1E、CD155、CD166、MICA、NRG1、HVEM、DR3、TEK、TGFB1、LY96、CD96、KIT、CD244、GFER及SIGLEC所组成的群组。
[0012]根据本专利技术的一些实施例，所述至少一I型膜蛋白选自PD1、SIRPα、LAG3、BTN3A1、
CD27、CD80、CD86、ENG、NLGN4X、CD84、TIGIT、CD40、IL
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8、IL
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10、CD164、LY6G6F、CD28、CTLA4、BTLA、LILRB1、LILRB2、TYROBP、ICOS、VEGFA、CSF1、CSF1R、VEGFB、BMP2、BMP3、GDNF、PDGFC、PDGFD、RAET1E、CD155、CD166、MICA、NRG1、HVEM、DR3、TEK、TGFB1、LY96、CD96、KIT、CD244及GFER所组成的群组。
[0013]根据本专利技术的一些实施例，所述至少一I型膜蛋白选自PD1、SIRPα、LAG3、TIGIT、LILRB1/2、CSF1、CSF1R及TGFB1所组成的群组。
[0014]根据本专利技术的一些实施例，所述至少一I型膜蛋白选自PD1、SIRPα、TIGIT、LILRB2及SIGLEC所组成的群组。
[0015]根据本专利技术的一些实施例，所述至少一I型膜蛋白选自PD1及SIRPα所组成的群组。
[0016]根据本专利技术的一些实施例，所述至少一II型膜蛋白选自4
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1BBL、FasL、TRAIL、TNF
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α、TNF
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β、OX40L、CD40L、CD27L、CD30L、RANKL、TWEAK、APRIL、BAFF、LIGHT、VEGI、GITRL、EDAl/2、淋巴毒素α及淋巴毒素β所组成的群组。
[0017]根据本专利技术的一些实施例，所述至少一II型膜蛋白选自4
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1BBL、OX40L、CD40L、LIGHT及GITRL所组成的群组。
[0018]根据本专利技术的一些实施例，所述至少一II型膜蛋白选自4
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1BBL及CD40L所组成的群组。
[0019]根据本专利技术的一些实施例，所述至少一II型膜蛋白是4
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1BBL。
[0020]根据本专利技术的一些实施例，所述I型膜蛋白及所述II型膜蛋白中的至少一者是一免疫调节剂。
[0021]根据本专利技术的一些实施例，所述异二聚体包含一第一单体，所述第一单体包含至少一I型膜蛋白的至少一胺基酸序列及至少一II型膜蛋白的至少一胺基酸序列。
[0022]根据本专利技术的一些实施例，所述异二聚体包含一第一单体及一第二单体，所述第一单体包含至少一II型膜蛋白的至少一胺基酸序列，所述第二单体包含至少一I型膜蛋白的至少一胺基酸序列。
[0023]根据本专利技术的一些实施例，所述至少一I型膜蛋白的至少一胺基酸序列包含所述至少一I型膜蛋白的至少两种胺基酸序列；以及所述异二聚体包含一第一单体及一第二单体，所述第一单体包含所述至少一I型膜蛋白的至少两个胺基酸序列及所述至少一II型膜蛋白的至少一胺基酸序列，所述第二单体包含至少一I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者。
[0024]根据本专利技术的一些实施例，所述第一单体的所述至少一I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的所述至少一者与所述第二单体的所述I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的所述至少一者是相同的。
[0025]根据本专利技术的一些实施例，所述第一单体的所述至少一I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的所述至少一者与所述第二单体的所述至少一I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的所述至少一者是不同的。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种异二聚体，其特征在于，所述异二聚体包含一二聚化部分，所述二聚化部分连接到至少一I型膜蛋白的至少一胺基酸序列并且连接到至少一II型膜蛋白的至少一胺基酸序列，所述I型膜蛋白能够至少结合所述至少一I型膜蛋白的一天然配体或受体，所述II型膜蛋白能够至少结合所述至少一II型膜蛋白的一天然配体或受体。2.如权利要求1所述的异二聚体，其特征在于，所述二聚化部分是一蛋白质性部分。3.如权利要求1至2中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述异二聚体的数个单体并非共价地连接。4.如权利要求1至3中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述二聚化部分是一抗体的一Fc结构域或其一片段。5.如权利要求1至4中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述至少一I型膜蛋白选自由PD1、SIRPα、LAG3、BTN3A1、CD27、CD80、CD86、ENG、NLGN4X、CD84、TIGIT、CD40、IL
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8、IL
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10、CD164、LY6G6F、CD28、CTLA4、BTLA、LILRB1、LILRB2、TYROBP、ICOS、VEGFA、CSF1、CSF1R、VEGFB、BMP2、BMP3、GDNF、PDGFC、PDGFD、，RAET1E、CD155、CD166、MICA、NRG1、HVEM、DR3、TEK、TGFB1、LY96、CD96、KIT、CD244、GFER及SIGLEC所组成的群组。6.如权利要求1至4中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述至少一I型膜蛋白选自由PD1、SIRPα、TIGIT、LILRB2及SIGLEC所组成的群组。7.如权利要求1至4中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述至少一I型膜蛋白选自由PD1及SIRPα所组成的群组。8.如权利要求1至7中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述至少一II型膜蛋白选自由4
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1BBL、FasL、TRAIL、TNF
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α、TNF
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β、OX40L、CD40L、CD40L、CD27L、CD30L、RANKL、TWEAK、APRIL、BAFF、LIGHT、VEGI、GITRL、EDAl/2、淋巴毒素α及淋巴毒素β所组成的群组。9.如权利要求1至7中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述至少一II型膜蛋白选自由4
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1BBL、OX40L、CD40L、LIGHT及GITRL所组成的群组。10.如权利要求1至7中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述至少一II型膜蛋白选自由4
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1BBL及CD40L所组成的群组。11.如权利要求1至10中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述I型膜蛋白及所述II型膜蛋白中的至少一者是一免疫调节剂。12.如权利要求1至11中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述异二聚体包含一第一单体，所述第一单体包含所述至少一I型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列及所述至少一II型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列。13.如权利要求1至11中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述异二聚体包含一第一单体及一第二单体，所述第一单体包含所述至少一II型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列，所述第二单体包含所述至少一I型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列。14.如权利要求1至11中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述至少一I型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列包含所述至少一I型膜蛋白的至少两个胺基酸序列；以及所述异二聚体包含一第一单体以及一第二单体，所述第一单体包含所述至少一I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者及所述至少一II型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列，所述第二单体包含所述至少一I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者。15.如权利要求14所述的异二聚体，其特征在于，所述第一单体的所述至少一I型膜蛋
白的所述至少两个胺基酸序列中的所述至少一者与所述第二单体的所述I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的所述至少一者是相同的。16.如权利要求14所述的异二聚体，其特征在于，所述第一单体的所述至少一I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的所述至少一者与所述第二单体的所述至少一I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的所述至少一者是不同的。17.如权利要求1至11中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述至少一I型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列包含至少两个I型膜蛋白的至少两个胺基酸序列；以及所述异二聚体包含一第一单体以及一第二单体，所述第一单体包含所述至少两个I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者及所述至少一II型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列，所述第二单体包含所述至少两个I型膜蛋白的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者。18.如权利要求1至4中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述I型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列包含所述I型膜蛋白的至少两个胺基酸序列，所述I型膜蛋白为PD1，所述II型膜蛋白为4
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1BBL，所述异二聚体包含一第一单体以及一第二单体，所述第一单体包含所述PD1的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者及所述4
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1BBL的所述至少一胺基酸序列，所述第二单体包含所述PD1的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者。19.如权利要求1至4中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述I型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列包含所述I型膜蛋白的至少两个胺基酸序列，所述I型膜蛋白为LILRB2，所述II型膜蛋白为4
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1BBL，所述异二聚体包含一第一单体以及一第二单体，所述第一单体包含所述LILRB2的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者及所述4
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1BBL的所述至少一胺基酸序列，所述第二单体包含所述LILRB2的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者。20.如权利要求1至4中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述I型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列包含所述I型膜蛋白的至少两个胺基酸序列，所述I型膜蛋白为LILRB2，所述II型膜蛋白为CD40L，所述异二聚体包含一第一单体以及一第二单体，所述第一单体包含所述LILRB2的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者及所述CD40L的所述至少一胺基酸序列，所述第二单体包含所述LILRB2的所述至少两个胺基酸序列中的至少一者。21.如权利要求1至4中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述I型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列包含至少两个I型膜蛋白的至少两个胺基酸序列，所述至少两个I型膜蛋白包含PD1及SIRPα，所述II型膜蛋白为4
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1BBL，所述异二聚体包含一第一单体以及一第二单体，所述第一单体包含所述SIRPα的所述胺基酸序列及所述4
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1BBL的所述胺基酸序列，所述第二单体包含所述PD1的所述胺基酸序列。22.如权利要求1至4中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述I型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列包含至少两个I型膜蛋白的至少两个胺基酸序列，所述至少两个I型膜蛋白包含PD1及SIRPα，所述II型膜蛋白为CD40L，所述异二聚体包含一第一单体以及一第二单体，所述第一单体包含所述SIRPα的所述胺基酸序列及所述CD40L的所述胺基酸序列，所述第二单体包含所述PD1的所述胺基酸序列。23.如权利要求1至4中任一项所述的异二聚体，其特征在于，所述I型膜蛋白的所述至少一胺基酸序列包含至少两个I型膜蛋白的至少两个胺基酸序列，所述至少两个I型膜蛋白包含LILRB2及SIRPα，所述II型膜蛋白为4
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1BBL，所述异二聚体包含一第一单体以及一第二单体，所述第一单体包含所述SIRPα...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克，
申请(专利权)人：托马斯杰斐逊大学，
类型：发明
国别省市：