工程改造的T细胞制造技术

本公开提供了用于过继性T细胞疗法的改进的组合物，用于治疗、预防癌症、传染病、自身免疫性疾病、炎性疾病和免疫缺陷或与其相关的病状或改善其至少一种症状。状或改善其至少一种症状。状或改善其至少一种症状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】工程改造的T细胞
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求2019年5月8日提交的美国临时申请第62/845,311号的权益，该申请以全文引用的方式并入本文。
[0003]关于序列表的声明
[0004]与本申请相关的序列表以文本格式提供，代替纸质副本，并且特此通过引用并入说明书中。含有序列表的文本文件的名称是BLBD_122_01WO_ST25。文本文件为37KB，创建于2020年5月6日，并在本说明书提交的同时，经由EFS
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Web以电子方式提交。

技术介绍


[0005]本公开涉及经改进的过继性细胞疗法。更具体地，本公开涉及改进的信号传导分子、细胞及其使用方法。

技术实现思路

[0006]本公开总体上部分涉及改进的过继免疫疗法，并且在特定实施方案中，免疫效应细胞包含：多核苷酸，其编码结合MAGEA4的αβTCR，优选地结合MAGEA4的人配对增强αβTCR，优选地由HLA
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A*02：01编码分子呈递的MAGEA4肽GVYDGREHTV(SEQ ID NO：1)；和嵌合TGFβ受体(CTBR)、组合物，以及其使用方法。
[0007]在各种实施方案中，细胞包含编码结合MAGEA4的工程改造αβTCR(MAGEA4 TCR)的第一多核苷酸；和编码融合多肽的第二多核苷酸，所述融合多肽包括：第一多肽，其包括TGFβR2的细胞外TGFβ1结合结构域、跨膜结构域和免疫受体细胞内信号传导结构域；多肽裂解信号；以及第二多肽，其包括TGFβR1的细胞外TGFβ1结合结构域、跨膜结构域和免疫受体细胞内信号传导结构域。
[0008]在各种实施方案中，细胞包含编码结合MAGEA4的人配对增强αβTCR(MAGEA4 eTCR)的第一多核苷酸；和编码融合多肽的第二多核苷酸，所述融合多肽包括：第一多肽，其包括TGFβR2的细胞外TGFβ1结合结构域、跨膜结构域和免疫受体细胞内信号传导结构域；多肽裂解信号；以及第二多肽，其包括TGFβR1的细胞外TGFβ1结合结构域、跨膜结构域和免疫受体细胞内信号传导结构域。
[0009]在特定实施方案中，所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域分离自细胞因子受体、白细胞介素受体、模式识别受体或toll样受体。
[0010]在某些实施方案中，所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域分离自细胞因子受体、白细胞介素受体、模式识别受体或toll样受体。
[0011]在特定实施方案中，所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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12Rβ2细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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12Rβ1细胞内信号传导结构域。
[0012]在各种实施方案中，所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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12Rβ2跨膜结构域。
[0013]在另外的实施方案中，所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
12Rβ1跨膜结构域。
[0014]在一些实施方案中，所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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12Rβ1细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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12Rβ2细胞内信号传导结构域。
[0015]在各种实施方案中，所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
12Rβ1跨膜结构域。
[0016]在某些实施方案中，所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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12Rβ2跨膜结构域。
[0017]在特定实施方案中，所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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7Rα细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rγ细胞内信号传导结构域。
[0018]在另外的实施方案中，所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
7Rα跨膜结构域。
[0019]在另外的实施方案中，所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
2Rγ跨膜结构域。
[0020]在各种实施方案中，所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rγ细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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7Rα细胞内信号传导结构域。
[0021]在一些实施方案中，所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
2Rγ跨膜结构域。
[0022]在特定实施方案中，所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
7Rα跨膜结构域。
[0023]在某些实施方案中，所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rβ细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
‑
2Rγ细胞内信号传导结构域。
[0024]在各种实施方案中，所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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2Rβ跨膜结构域。
[0025]在另外的实施方案中，所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
2Rγ跨膜结构域。
[0026]在某些实施方案中，所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rγ细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rβ细胞内信号传导结构域。
[0027]在特定实施方案中，所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
2Rγ跨膜结构域。
[0028]在一些实施方案中，所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
2Rβ跨膜结构域。
[0029]在另外的实施方案中，所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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21R细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
‑
2Rγ细胞内信号传导结构域。
[0030]在各种实施方案中，所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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21R跨膜结构域。
[0031]在某些实施方案中，所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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2Rγ跨膜结构域。
[0032]在特定实施方案中，所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rγ细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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21R细胞内信号传导结构域。
[0033]在另外的实施方案中，所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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2Rγ跨膜结构域。
[0034]在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种细胞，所述细胞包含编码MAGEA4 TCR的第一多核苷酸；和编码融合多肽的第二多核苷酸，所述融合多肽包括：(a)第一多肽，其包括：(i)TGFβR2的细胞外TGFβ1结合结构域；(ii)跨膜结构域；以及(iii)免疫受体细胞内信号传导结构域；(b)多肽裂解信号；以及(c)第二多肽，其包括：(i)TGFβR1的细胞外TGFβ1结合结构域；(ii)跨膜结构域；以及(iii)免疫受体细胞内信号传导结构域。2.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域分离自细胞因子受体、白细胞介素受体、模式识别受体或toll样受体。3.如权利要求1或权利要求2所述的细胞，其中所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域分离自细胞因子受体、白细胞介素受体、模式识别受体或toll样受体。4.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
‑
12Rβ2细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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12Rβ1细胞内信号传导结构域。5.如权利要求4所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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12Rβ2跨膜结构域。6.如权利要求4或权利要求5所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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12Rβ1跨膜结构域。7.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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12Rβ1细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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12Rβ2细胞内信号传导结构域。8.如权利要求7所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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12Rβ1跨膜结构域。9.如权利要求7或权利要求8所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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12Rβ2跨膜结构域。10.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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7Rα细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rγ细胞内信号传导结构域。11.如权利要求10所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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7Rα跨膜结构域。12.如权利要求10或权利要求11所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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2Rγ跨膜结构域。13.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rγ细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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7Rα细胞内信号传导结构域。
14.如权利要求13所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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2Rγ跨膜结构域。15.如权利要求13或权利要求14所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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7Rα跨膜结构域。16.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rβ细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rγ细胞内信号传导结构域。17.如权利要求16所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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2Rβ跨膜结构域。18.如权利要求16或权利要求17所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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2Rγ跨膜结构域。19.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rγ细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rβ细胞内信号传导结构域。20.如权利要求19所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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2Rγ跨膜结构域。21.如权利要求19或权利要求20所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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2Rβ跨膜结构域。22.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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21R细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rγ细胞内信号传导结构域。23.如权利要求22所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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21R跨膜结构域。24.如权利要求22或权利要求23所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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2Rγ跨膜结构域。25.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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2Rγ细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
‑
21R细胞内信号传导结构域。26.如权利要求25所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
2Rγ跨膜结构域。27.如权利要求25或权利要求26所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
21R跨膜结构域。28.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
‑
18R1细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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18RAP细胞内信号传导结构域。29.如权利要求28所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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18R1跨膜结构域。30.如权利要求28或权利要求29所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
18RAP跨膜结构域。
31.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
‑
18RAP细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
‑
18R1细胞内信号传导结构域。32.如权利要求31所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
18RAP跨膜结构域。33.如权利要求31或权利要求32所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
‑
18R1跨膜结构域。34.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
‑
1R1细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
‑
1RAP细胞内信号传导结构域。35.如权利要求34所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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1R1跨膜结构域。36.如权利要求34或权利要求35所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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1RAP跨膜结构域。37.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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1RAP细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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1R1细胞内信号传导结构域。38.如权利要求37所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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1RAP跨膜结构域。39.如权利要求37或权利要求38所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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1R1跨膜结构域。40.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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1RAP细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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1RL2细胞内信号传导结构域。41.如权利要求22所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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1RAP跨膜结构域。42.如权利要求40或权利要求41所述的融合多肽，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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1RL2跨膜结构域。43.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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1RL2细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IL
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1RAP细胞内信号传导结构域。44.如权利要求43所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IL
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1RL2跨膜结构域。45.如权利要求43或权利要求44所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IL
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1RAP跨膜结构域。46.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IFNAR1细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IFNAR2细胞内信号传导结构域。47.如权利要求46所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IFNAR1跨膜
结构域。48.如权利要求46或权利要求47所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IFNAR2跨膜结构域。49.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IFNAR2细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是IFNAR1细胞内信号传导结构域。50.如权利要求49所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括IFNAR2跨膜结构域。51.如权利要求49或权利要求50所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括IFNAR1跨膜结构域。52.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR1细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR1细胞内信号传导结构域。53.如权利要求52所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括TLR1跨膜结构域。54.如权利要求52或权利要求53所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括TLR1跨膜结构域。55.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR2细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR2细胞内信号传导结构域。56.如权利要求55所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括TLR2跨膜结构域。57.如权利要求55或权利要求56所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括TLR2跨膜结构域。58.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR3细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR3细胞内信号传导结构域。59.如权利要求58所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括TLR3跨膜结构域。60.如权利要求58或权利要求59所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括TLR3跨膜结构域。61.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR4细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR4细胞内信号传导结构域。62.如权利要求61所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括TLR4跨膜结构域。63.如权利要求61或权利要求62所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括TLR4跨膜结构域。64.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构
域是TLR5细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR5细胞内信号传导结构域。65.如权利要求64所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括TLR5跨膜结构域。66.如权利要求64或权利要求65所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括TLR5跨膜结构域。67.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR6细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR6细胞内信号传导结构域。68.如权利要求67所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括TLR6跨膜结构域。69.如权利要求67或权利要求68所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括TLR6跨膜结构域。70.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR7细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR7细胞内信号传导结构域。71.如权利要求70所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括TLR7跨膜结构域。72.如权利要求70或权利要求71所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括TLR7跨膜结构域。73.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR8细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR8细胞内信号传导结构域。74.如权利要求73所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括TLR8跨膜结构域。75.如权利要求73或权利要求74所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括TLR8跨膜结构域。76.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR9细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR9细胞内信号传导结构域。77.如权利要求76所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括TLR9跨膜结构域。78.如权利要求76或权利要求77所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括TLR9跨膜结构域。79.如权利要求1所述的细胞，其中所述第一多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR10细胞内信号传导结构域，并且所述第二多肽的所述免疫受体细胞内信号传导结构域是TLR10细胞内信号传导结构域。80.如权利要求79所述的细胞，其中所述第一多肽的所述跨膜结构域包括TLR10跨膜结构域。
81.如权利要求79或权利要求80所述的细胞，其中所述第二多肽的所述跨膜结构域包括TLR10跨膜结构域。82.如权利要求1至81中任一项所述的细胞，其中所述多肽裂解信号是病毒自裂解多肽。83.如权利要求1至82中任一项所述的细胞，其中所述多肽裂解信号是病毒自裂解2A多肽。84.如权利要求1至83中任一项所述的细胞，其中所述多肽裂解信号是选自由以下项组成的组的病毒自裂解多肽：口蹄疫病毒(FMDV)(F2A)肽、马鼻炎A病毒(ERAV)(E2A)肽、明脉扁刺蛾β四体病毒(TaV)(T2A)肽、猪捷申病毒
‑
1(PTV
‑
1)(P2A)肽、泰勒病毒2A肽以及脑心肌炎病毒2A肽。85.如权利要求1至9中任一项所述的细胞，其中所述融合多肽包括SEQ ID NO:5中列出的氨基酸序列。86.一种细胞，所述细胞包含编码MAGEA4 TCR的第一多核苷酸；和编码融合多肽的第二多核苷酸，所述融合多肽包括(a)TGFβR2多肽，其包括：(i)TGFβR2的细胞外TGFβ1结合结构域；(ii)IL
‑
12Rβ2跨膜结构域；以及(iii)IL
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12Rβ2细胞内信号传导结构域；(b)病毒自裂解2A肽；以及(c)TGFβR1多肽，其包括：(i)TGFβR1的细胞外TGFβ1结合结构域；(ii)IL
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12Rβ1跨膜结构域；以及(iii)IL
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12Rβ1细胞内信号传导结构域。87.一种细胞，所述细胞包含编码MAGEA4 TCR的第一多核苷酸；和编码融合多肽的第二多核苷酸，所述融合多肽包括(a)TGFβR2多肽，其包括：(i)TGFβR2的细胞外TGFβ1结合结构域；(ii)IL
‑
12Rβ1跨膜结构域；以及(iii)IL
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12Rβ1细胞内信号传导结构域；(b)病毒自裂解2A肽；以及(c)TG...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾斯迪普，
申请(专利权)人：二赛文缇生物公司，
类型：发明
国别省市：