一种双膦酸铂配合物及其合成方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种双膦酸铂配合物及其制备方法，该配合物的非离去基团由氨和双膦酸二吡啶配体构成，双膦酸二吡啶配体与铂中心形成八元环。该配合物的合成方法包括2

【技术实现步骤摘要】
一种双膦酸铂配合物及其合成方法及应用


[0001]本专利技术属于化学生物学领域，具体涉及一种双膦酸铂配合物的合成及其生物学应用。

技术介绍

[0002]顺铂，又名顺式
‑
二氯二氨合铂，是一种临床上使用的铂类抗癌药物。顺铂等铂类抗癌药物可有效改善骨肉瘤预后，使骨肉瘤患者5年生存率提高至60％
‑
80％。顺铂的主要作用机制是通过损伤DNA抑制快速分裂细胞的增殖,但顺铂的获得性耐药性和严重的毒副作用极大地限制了铂类药物的广泛使用。
[0003]谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合而成的可溶性三肽，是细胞内一种含量丰富的非蛋白三肽，具有抗氧化作用和整合解毒作用，其胞内浓度在0.5～10mM之间。GSH作为亲核试剂，可与铂(II)螯合形成Pt(GS)2螯合物，减少二价铂所产生的DNA损伤，造成铂类药物疗效降低。因此，GSH和Pt(II)配合物之间的相互作用被认为在铂类药物失活、产生耐药性和毒副作用相关的机制中发挥着关键作用。
[0004]双膦酸盐(BPs)长期以来被用于治疗骨质疏松、骨转移和多发性骨髓瘤等骨类疾病，是铂配合物设计中最常用的骨靶向分子。研究发现Pt
‑
BP配合物能选择性抑制骨肉瘤(OS)细胞系U2OS，表现出较低急性毒性，并且其中一些配合物被发现是双重靶向配合物。
[0005]亲脂性是指物质溶解在脂肪、油、脂质或非极性溶剂的能力。亲脂性参数(log P)是影响物质跨膜运输的关键因素，通过物质的亲脂性参数可以初步判断该物质的跨膜能力。
[0006]DNA是铂类抗肿瘤药物的主要靶点。为更深入地了解DBPP的抗肿瘤活性，本专利研究了DBPP对小牛胸腺DNA(CT
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DNA)的构象的影响和对超螺旋pUC19 DNA的解旋能力。
[0007]人血清白蛋白(HSA)由于其显著的结合特性和在血浆中的丰度，在药物运输中起着至关重要的作用。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种双膦酸二吡啶铂配合物及其合成方法及其生物学应用。
[0009]为实现上述目的，本专利技术的技术方案是设计一种双膦酸二吡啶铂配合物，简称DBPP。双膦酸二吡啶铂配合物的非离去基团由氨和双膦酸二吡啶配体构成，双膦酸二吡啶配体与铂中心形成八元环；其结构式如下：
[0010][0011]所述双膦酸铂配合物在CDCl3中的1H NMR见附图1。
[0012]此外，DBPP在CDCl3中的
31
P NMR见附图2，该图显示在22.88ppm和20.55ppm出现两个信号峰，表明DBPP中的两个P原子是磁不等性的。
[0013]DBPP在CDCl3中的
13
C NMR见附图3，该图在九个位置显示C信号峰，与DBPP中的碳原子种类数一致。
[0014]DBPP的
195
Pt核磁共振谱见附图4，该图数据显示DBPP的
195
Pt NMR在
‑
2287.651ppm呈现单峰。
[0015]DBPP的电喷雾质谱(ESI
‑
MS)见附图5，该图显示DBPP在m/z 698.33处有一个峰值，这与附图5中的计算值(m/z 699.19)一致。
[0016]为了便于上述双膦酸铂配合物的合成和应用，现提出一种双膦酸铂配合物的合成方法，包括如下步骤：
[0017]S1：合成2
‑
氯甲基吡啶，将一定量的2
‑
氯甲基吡啶盐酸盐溶于一定量的蒸馏水，在一定量的蒸馏水中加入定量氢氧化钠制成碱性溶液。将上述两液混合后萃取，干燥后得到的滤渣经提纯得到2
‑
氯甲基吡啶，备用；
[0018]S2：合成[1,3
‑
二(2
‑
吡啶基)丙烷
‑
2,2
‑
二基]二(膦酸)四乙酯，在氮气保护下，将一定比例的2
‑
[2
‑
吡啶基乙基乙基]双(膦酸)四乙酯与无水DMSO加入一定比例的NaH与DMSO的混合物中。搅拌反应混合物，滴加2
‑
氯甲基吡啶，反应完成后淬灭。萃取上述混合物，将萃取物合并并浓缩。溶解混合物并洗涤，干燥后浓缩分离黄色产物得到[1,3
‑
二(2
‑
吡啶基)丙烷
‑
2,2
‑
二基]二(膦酸)四乙酯。
[0019]S3：合成双膦酸铂配合物，将顺铂和AgNO3放入无水DMF中避光搅拌，过滤去除沉淀，并在滤液中加入[1,3
‑
二(2
‑
吡啶基)丙烷
‑
2,2
‑
二基]二(膦酸)四乙酯。再搅拌后，补加硝酸银，继续反应后，除去沉淀，向反应混合物中加入CH2Cl2并继续搅拌，过滤去除白色沉淀，浓缩去除溶剂。将产物溶解在CHCl3中并加入乙醚，产生的黄色沉淀即为双膦酸铂配合物DBPP。
[0020]作为优选的方案，所述步骤S1中，将2
‑
氯甲基吡啶盐酸盐(5.292g,32mmol)溶于蒸馏水(7mL)，在蒸馏水(14mL)中加入氢氧化钠(1.344g,32mmol)制成碱性溶液。氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后真空去除溶剂。滤渣经减压蒸馏提纯得到淡红色2
‑
氯甲基吡啶。
[0021]作为优选的方案，所述步骤S2中，具体操作为：如权利要求2所述的[1,3
‑
二(2
‑
吡啶基)丙烷
‑
2,2
‑
二基]二(膦酸)四乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，具体操作为：273K的氮气保护条件下，将加有2
‑
[2
‑
吡啶基乙基乙基]双(膦酸)四乙酯(9.31g,24.56mmol)的20mL干DMSO加入60％NaH(1.08g,29.47mmol)到20mL DMSO混合物中。在273K下搅拌反应混合物30min，然后在室温下搅拌2h，将2
‑
氯甲基吡啶(2.82g,20mmol)滴加到搅拌反应混合物中。反应液室温下再搅拌96h，然后加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭。用二氯甲烷对反应粗产物进行萃取，合并有机层，减压浓缩去除部分溶剂。粗产物加入甲苯，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂。以异丙醇/二氯甲烷混合液柱层析分离得到黄色产物[1,3
‑
二(2
‑
吡啶基)丙烷
‑
2,2
‑
二基]二(膦酸)四乙酯。
[0022]作为优选的方案，所述步骤S3中，具体操作为：将顺铂(75mg,0.25mmol)和硝酸银(42.5mg,0.25mmol)放入无水DMF(4.0mL)中在黑暗条件下325K搅拌24h，过滤去除产生的AgCl本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双膦酸铂配合物，其特征在于，配合物的非离去基团由氨和双膦酸二吡啶配体构成，双膦酸二吡啶配体与铂中心形成八元环；其结构式如下：2.一种如权利要求1所述双膦酸铂配合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：合成2
‑
氯甲基吡啶：将一定量的2
‑
氯甲基吡啶盐酸盐溶于适量蒸馏水中，加入氢氧化钠溶液，反应后用三氯甲烷对反应液萃取，萃取液干燥后得2
‑
氯甲基吡啶，备用；S2：合成[1,3
‑
二(2
‑
吡啶基)丙烷
‑
2,2
‑
二基]二(膦酸)四乙酯：氮气保护下，将一定比例的2
‑
[2
‑
吡啶基乙基乙基]双(膦酸)四乙酯与干DMSO加入到一定比例的NaH与DMSO的混合物中，搅拌反应混合物，滴加2
‑
氯甲基吡啶，滴加完毕后继续反应若干小时后淬灭；萃取上述混合物，合并萃取液并去除溶剂，用甲苯溶解混合物并洗涤，干燥后浓缩分离黄色产物，得到[1,3
‑
二(2
‑
吡啶基)丙烷
‑
2,2
‑
二基]二(膦酸)四乙酯；S3：合成双膦酸铂配合物，将顺铂和硝酸银放入无水DMF中避光搅拌反应，离心去除沉淀，并在滤液中加入[1,3
‑
二(2
‑
吡啶基)丙烷
‑
2,2
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二基]二(膦酸)四乙酯；搅拌后，向反应液中继续加入适量硝酸银，完成反应后，离心去除沉淀，向反应混合物中加入CH2Cl2并继续搅拌，离心去除白色沉淀，离心液旋蒸去除溶剂后将产物溶解在CHCl3中并加入乙醚，得到黄色沉淀即为双膦酸二吡啶铂配合物。3.如权利要求2所述的双膦酸铂配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，将5.292g 2
‑
氯甲基吡啶盐酸盐溶于7mL蒸馏水中，加入氢氧化钠溶液，反应后用三氯甲烷对反应液萃取，萃取液采用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得2
‑
氯甲基吡啶，备用。4.如权利要求2所述的双...

【专利技术属性】
技术研发人员：张振琴，谢安琦，居一春，马露，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：