通过Npas2抑制来再生结缔组织的功能和表型制造技术

本发明专利技术提供用于改善或加速受试者的伤口愈合的方法，所述方法包括向需要其的受试者的伤口施用抑制时钟基因的表达的药剂，其中所述时钟基因是神经元PAS结构域蛋白2(Npas2)。本发明专利技术还涉及用于再生牙槽骨、再生伤口部位处的结缔组织和用于减小伤口面积大小的方法，所述方法包括向受试者的骨丢失部位或伤口部位，特别是开放性伤口部位施用抑制Npas2的表达的药剂。剂。剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过Npas2抑制来再生结缔组织的功能和表型
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年9月4日提交的美国临时专利申请第62/895,821号的权益和优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及用于改善或加速受试者的伤口愈合的方法，所述方法包括向需要其的受试者的伤口施用抑制时钟基因(clock gene)的表达的药剂，其中所述时钟基因是神经元PAS结构域蛋白2(Npas2)。本专利技术还涉及用于再生牙槽骨的方法，所述方法包括向需要其的受试者的骨丢失部位施用抑制Npas2的表达的药剂。本专利技术进一步涉及再生需要其的受试者的伤口部位处的结缔组织的方法，所述方法包括向伤口施用治疗有效量的Npas2表达抑制剂。本专利技术还涉及用于减小伤口面积大小(wound area size)的方法，所述方法包括向受试者的开放性伤口部位局部施用抑制Npas2的表达的药剂。

技术介绍

[0004]皮肤和口腔中未闭合的开放性伤口对当前的医疗和牙科治疗构成重大威胁。软组织伤口管理的治疗目标是感染控制和伤口闭合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于改善或加速受试者的伤口愈合的方法，所述方法包括向需要其的所述受试者的伤口施用抑制时钟基因的表达的药剂，其中所述时钟基因是神经元PAS结构域蛋白2(Npas2)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是通过选自局部施用、经皮施用和皮下施用的途径。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述伤口是真皮伤口。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述真皮伤口是牙周伤口。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述牙周伤口包括牙龈结缔组织退化或牙槽骨再吸收。6.根据权利要求1所述的方法，其中抑制Npas2的表达的所述药剂在细胞迁移测定中加速人皮肤成纤维细胞迁移。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂选自去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取抑制剂、氧化磷酸化抑制剂、环氧合酶
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2抑制剂、多巴胺拮抗剂或中枢神经系统(CNS)兴奋剂。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂是利血平。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂是抗霉素A、尼氟酸、盐酸吗茚酮和盐酸美非沙胺。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂选自硝酸益康唑、醋氯芬酸、普伐他汀、泰洛沙泊、单硝酸异山梨酯、MS
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1500387、(S)
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(
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)
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阿替洛尔、盐酸布替萘芬、盐酸醋克利定、硫酸阿托品一水合物、三甲双酮、氯苯氨酸甘油酯、盐酸磺胺米隆、尼芬那宗、盐酸阿替卡因、可可碱、硝呋齐特、SAM001246626、羟丙哌嗪(R,S)、柠檬酸二乙碳酰嗪、MS
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1501214、甲磺酸多拉司琼、雌酮、泼尼松龙、盐酸柔红霉素、放线菌酮和莫能菌素钠盐。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂是选自由以下组成的群组的Npas2下调化合物：细胞骨架/ECM抑制剂、激素激动剂、一氧化氮抑制剂、细胞内Ca++释放剂、激酶/磷酸酶抑制剂和激酶抑制剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述细胞骨架/ECM抑制剂是布雷菲德菌素A、秋水仙碱、鬼臼毒素或5175348。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述激素激动剂是AC
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93253碘化物，所述一氧化氮抑制剂是氯化二亚苯基碘鎓，所述细胞内Ca++释放剂是毒胡萝卜素(THAPSIGARGIN)，所述激酶/磷酸酶抑制剂是PD
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166285水合物，并且所述激酶抑制剂是PD
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173952。14.根据权利要求2所述的方法，其中所述经皮施用是将包封所述药剂的可变形纳米级囊泡应用于所述伤口。15.根据权利要求2所述的方法，其中所述经皮施用是将经皮递送系统应用于所述伤口，所述经皮递送系统选自由以下组成的群组：涂覆有所述药剂的微针、其中并入有所述药剂的固体聚合物基质、包括储存所述药剂的储库和半透膜的经皮贴剂、包括溶解于其中的所述药剂的经皮凝胶、和包括溶解于其中的所述药剂的经皮喷雾剂以及包括溶解于其中的所述药剂的计量剂量经皮喷雾剂。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述药剂是合成的被设计成靶向Npas2基因的mRNA的小干扰核糖核酸(siRNA)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述siRNA通过选自由以下组成的群组的途径施用：微针阵列、电穿孔、压力、机械按摩、阳离子脂质体、阳离子聚合物介导的递送系统、超声、缀合物递送系统，微气泡、脂质体气泡、超声敏感纳米气泡、碳纳米管、脂质基纳米载体、非脂质有机基纳米载体和无机纳米载体、金纳米颗粒和金纳米棒。18.根据权利要求16所述的方法，其中所述siRNA在核糖糖环、磷酸骨架、核碱基和核糖糖的2'位置被化学修饰，5'末端修饰或缀合。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述核糖糖环是鸟苷或尿苷并且所述2'位置修饰选自由2'
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OMe、2'
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F、2'
‑
O
‑
甲氧基乙基(2'
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MOE)组成的群组。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述磷酸骨架用二硫代磷酸酯、三唑二聚体、酰胺或硼烷磷酸酯修饰。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述核碱基和核糖糖修饰是5
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氟
‑2′‑
脱氧尿苷(FdU)、2
′‑
O
‑
甲基二硫代磷酸酯(2
′
O
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MePS2)、亲脂性硼簇、3
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N
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[(1,12
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二碳杂
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闭式
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十二硼烷
‑1‑
基)丙
‑3‑
基]胸苷(C2B10H11，CB)、胸苷和5
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双(氨基乙基)
‑
氨基乙基
‑2′‑
脱氧尿苷。22.根据权利要求18所述的方法，其中所述5'末端修饰或缀合是所述siRNA的5'末端的棕榈酸(palmitic acid)缀合、与所述siRNA的3'末端偶联的反向胸苷(idT)和在5'末端的棕榈酸(topalmitic acid)缀合、所述siRNA与细胞可渗透肽(CPP)的缀合、所述siRNA与选自由苯基、羟基苯基、萘基和芘基衍生物组成的群组的芳族化合物的缀合；用脲/硫脲桥联的芳香化合物在3
′
突出区域的化学修饰；在有义链和反义链的3
″
端的聚乙二醇(PEG)缀合；和所述siRNA的胆固醇缀合。23.一种用于再生牙槽骨的方法，所述方法包括向需要其的受试者的骨丢失部位施用抑制Npas2的表达的药剂。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述施用是通过选自局部施用和经皮施用的途径。25.根据权利要求23所述的方法，其中所述伤口是真皮伤口。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述真皮伤口是牙周伤口。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述牙周伤口包括牙龈结缔组织退化或牙槽骨再吸收。28.根据权利要求23所述的方法，其中抑制Npas2的表达的所述药剂在细胞迁移测定中加速人皮肤成纤维细胞迁移。29.根据权利要求23所述的方法，其中所述药剂选自去甲肾上腺素和血清素摄取抑制剂、氧化磷酸化抑制剂、环氧合酶
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2抑制剂、多巴胺拮抗剂或中枢神经系统(CNS)兴奋剂。30.根据权利要求23所述的方法，其中所述药剂是利血平。31.根据权利要求23所述的方法，其中所述药剂是抗霉素A、尼氟酸、盐酸吗茚酮和盐酸美非沙胺。32.根据权利要求23所述的方法，其中所述药剂选自硝酸益康唑、醋氯芬酸、普伐他汀、泰洛沙泊、单硝酸异山梨酯、MS
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1500387、(S)
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(
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)
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阿替洛尔、盐酸布替萘芬、盐酸醋克利定、硫酸阿托品一水合物、三甲双酮、氯苯氨酸甘油酯、盐酸磺胺米隆、尼芬那宗、盐酸阿替卡因、可可碱、硝呋齐特、SAM001246626、羟丙哌嗪(R,S)、柠檬酸二乙碳酰嗪、MS
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1501214、
甲磺酸多拉司琼、雌酮、泼尼松龙、盐酸柔红霉素、放线菌酮和莫能菌素钠盐。33.根据权利要求23所述的方法，其中所述药剂是选自由以下组成的群组的Npas2下调化合物：细胞骨架/ECM抑制剂、激素激动剂、一氧化氮抑制剂、细胞内Ca++释放剂、激酶/磷酸酶抑制剂和激酶抑制剂。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述细胞骨架/ECM抑制剂是布雷菲德菌素A、秋水仙碱、鬼臼毒素或5175348。35.根据权利要求33所述的方法，其中所述激素激动剂是AC
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93253碘化物，所述一氧化氮抑制剂是氯化二亚苯基碘鎓，所述细胞内Ca++释放剂是毒胡萝卜素(THAPSIGARGIN)，所述激酶/磷酸酶抑制剂是PD
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166285水合物，并且所述激酶抑制剂是PD
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173952。36.根据权利要求24所述的方法，其中所述经皮施用是通过包封所述药剂的可变形纳米级囊泡。37.根据权利要求24所述的方法，其中所述经皮施用是将经皮递送系统应用于所述伤口，所述经皮递送系统选自由以下组成的群组：涂覆有所述药剂的微针、其中并入有所述药剂的固体聚合物基质、包括储存所述药剂的储库和半透膜的经皮贴剂、包括溶解于其中的所述药剂的经皮凝胶、和包括溶解于其中的所述药剂的经皮喷雾剂以及包括溶解于其中的所述药剂的计量剂量经皮喷雾剂。38.根据权利要求23所述的方法，其中所述药剂是合成的被设计成靶向Npas2基因的mRNA的小干扰核糖核酸(siRNA)。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述siRNA通过选自由以下组成的群组的途径施用：微针阵列、电穿孔、压力、机械按摩、阳离子脂质体、阳离子聚合物介导的递送系统、超声、缀合物递送系统，微气泡、脂质体气泡、超声敏感纳米气泡、碳纳米管、脂质基纳米载体、非脂质有机基纳米载体和无机纳米载体、金纳米颗粒和金纳米棒。40.根据权利要求38所述的方法，其中所述siRNA在核糖糖环、磷酸骨架、核碱基和核糖糖的2'位置被化学修饰，5'末端修饰或缀合。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述核糖糖环是鸟苷或尿苷并且所述2'位置修饰选自由2'
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OMe、2'
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F、2'
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O
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甲氧基乙基(2'
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MOE)组成的群组。42.根据权利要求40所述的方法，其中所述磷酸骨架用二硫代磷酸酯、三唑二聚体、酰胺或硼烷磷酸酯修饰。43.根据权利要求40所述的方法，其中所述核碱基和核糖糖修饰是5
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氟
‑2′‑
脱氧尿苷(FdU)、2
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O
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甲基二硫代磷酸酯(2
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MePS2)、亲脂性硼簇、3
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N
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[(1,12
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二碳杂
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闭式
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十二硼烷
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基)丙
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基]胸苷(C2B10H11，CB)、胸苷和5
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双(氨基乙基)
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氨基乙基
‑2′‑
脱氧尿苷。44.根据权利要求40所述的方法，其中所述5'末端修饰或缀合是所述siRNA的5'末端的棕榈酸(palmitic acid)缀合、与所述siRNA的3'末端偶联的反向胸苷(idT)和在5'末端的棕榈酸(topalmitic acid)缀合、所述siRNA与细胞可渗透肽(CPP)的缀合、所述siRNA与选自由苯基、羟基苯基、萘基和芘基衍生物组成的群组的芳族化合物的缀合；用脲/硫脲桥联的芳香化合物在3
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突出区域的化学修饰；在有义链和反义链的3
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端的聚乙二醇(PEG)缀合；和所述siRNA的胆固醇缀合。45.一种在需要其的受试者的伤口部位再生结缔组织的方法，所述方法包括向所述伤
口施用治疗有效量的Npas2表达抑制剂。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述施用是通过选自局部施用和经皮施用的途径。47.根据权利要求45所述的方法，其中所述伤口是真皮伤口。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述真皮伤口是牙周伤口。49.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：I，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：