具有二硫部分和哌嗪部分的喜树碱衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种式I的化合物或其药学上可接受的盐(其中X、Y、Z和n在本文中定义)。这些化合物可用于治疗由拓扑异构酶I介导的疾病，例如癌症。本发明专利技术还提供了用于制备式I的化合物的工艺。本发明专利技术的化合物水溶性更好，在各种pH的缓冲溶液中稳定，并且在肿瘤微环境中表现出更好的抗肿瘤活性和SN

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有二硫部分和哌嗪部分的喜树碱衍生物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年7月11日提交的印度临时专利申请第201921027783号的优先权，其通过引用由此并入。


[0003]本专利技术提供了一种式I的化合物：
[0004][0005]或其药学上可接受的盐(其中X、Y、Z和n如本文中所定义)。这些化合物可用于治疗由拓扑异构酶I介导的疾病，例如癌症。本专利技术还提供了用于制备式I的化合物的工艺。

技术介绍

[0006]喜树碱是一种从喜树(蓝果树科)分离出来的植物生物碱，于20世纪60年代初首次被发现。喜树碱及其衍生物是强效的拓扑异构酶I抑制剂，在体外和体内均具有很强的抗肿瘤活性。据发现，喜树碱的内酯环有利于与拓扑异构酶I的特异性相互作用和选择性抗肿瘤活性。由于早期临床研究中的喜树碱的严重和不可预测的副作用，临床开发在20世纪70年代停止。后来发现，喜树碱的水不溶性是介导不可预知的毒性作用的重要因素(《临床癌症研究(Clin.Cancer Res.)》，2001,7,2182
‑
2194)。已经合成了几种溶解性改善的喜树碱衍生物，包含伊立替康、拓扑替康和贝洛替康。
[0007][0008]伊立替康于1996年在美国获得批准(盐酸伊立替康形式)，以商品名销售，用于治疗结肠或直肠的转移性癌。然而，只有约2
‑
8％的前药被肝脏和癌细胞中的羧酸酯酶转化为SN
‑
38(伊立替康的活性代谢物)。因此，需要施用高剂量的伊立替康以实现期
望治疗效果。例如，必须在90分钟内以125
‑
180mg/m2的剂量静脉内注射来治疗结肠直肠癌。伊立替康向SN
‑
38的转化在患者中差异很大。据信，从伊立替康向活性形式SN
‑
38的低生物转化效率是导致患者间药代动力学差异较大的原因，这导致疗效和毒性方面的个体差异很大。伊立替康的临床应用也受到其具有毒性的剂量相关副作用的限制，例如早期或晚期腹泻、中性粒细胞减少、骨髓抑制和肺毒性。
[0009]SN
‑
38是一种比伊立替康强约1000倍的代谢物。约96％的SN
‑
38在血浆中与蛋白质结合(参见经USFDA批准的处方信息)。然而，SN
‑
38的临床使用受到其水溶性差以及药理活性内酯环在pH大于6时转化为无活性羧酸盐形式的限制。因此，固有的较差水溶性和稳定性导致其它人去开发克服这些缺点的新的SN
‑
38衍生物。例如，处于转移性乳腺癌II期试验的EZN2208在SN
‑
38的C
20
位置具有四臂聚乙二醇(PEG)缀合以增加水溶性。然而，最常见的报告药物相关不良事件是腹泻、恶心和中性粒细胞减少。另一种临床候选NK
‑
012(在II期研究中)在SN
‑
38的C
‑
10位置具有经由疏水性聚谷氨酸连接子结合的亲水性PEG。它在水溶液中自组装成胶束。
[0010]喜树碱和/或SN
‑
38及其衍生物的各种前药公开于例如美国专利号US 7,452,900、US 9,150,585、US 10,098,967、US 7,875,602、US 9,206,192、US 9,266,911、US 9,480,756和US 6,350,756，国际公开号WO 2018/171164、WO 2003/043584、WO 2015/178265A1、WO 120/67670A1和WO 2016/045505A1；中国公开号CN 103508981A、CN 104368011A、CN 105131039A、CN 104370862A、CN 108785683A、CN 108586535A、CN 1035520110A、CN 103524519A、CN 105457038A、CN 106046029A、CN 106916236A、CN 106620717A、CN 106967081A和CN 108409756A，以及韩国公开号KR 2014010517中。
[0011]明显且持续地需要新的喜树碱衍生物，其表现出改善的溶解性和稳定性以及降低的毒性，同时保留期望药理活性。

技术实现思路

[0012]在一个方面中，本专利技术涉及一种式I的化合物
[0013][0014]或其药学上可接受的盐，其中
[0015]X是
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或
‑
CH2‑
；
[0016]Y是
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或
‑
CH2‑
；
[0017]Z不存在、是
‑
NH
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
；并且
[0018]n是选自0或1的整数。
[0019]本专利技术的化合物具有良好的水溶性并且在各种pH(例如，pH在4.7到7.4的范围内)的缓冲溶液中是稳定的。式I的化合物表现出对NCI H69、NCI H187、NCI H526、PANC
‑
1、MDA
‑
MB
‑
231细胞、MX
‑
1细胞和MDA
‑
MB468细胞系中的细胞生长的强效抑制，证明了它们在癌症治疗中的效用。
附图说明具体实施方式
[0020]定义
[0021]如本文使用，“药学上可接受的盐”包含与有机酸或无机酸形成的酸加成盐。本专利技术的化合物的合适的药学上可接受的盐包含但不限于酸加成盐，其可以是无机酸的盐或有机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸和磷酸，所述有机酸诸如例如乙酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸以及如谷氨酸或天冬氨酸等氨基酸。本专利技术的化合物的药学上可接受的酸加成盐包含通过加入一个或多个当量的酸而形成的盐，例如单盐酸盐和二盐酸盐。
[0022]如本文使用，术语“烷基”是指在主链中仅包含碳和氢原子的饱和烃链自由基，无论是直链的还是支链的，并且其通过单键连接到分子的其余部分，例如甲基、乙基、n
‑
丙基和1
‑
甲基乙基(异丙基)。除非另有说明，否则烷基链可以具有1到3个碳原子。
[0023]类似“C1‑
3”的短语中的数字是指链中的1到3个碳原子。例如，短语“C1‑3烷基”是指具有1到3个碳原子的烷基链。
[0024]如本文使用，术语“有效量”是指在向受试者单剂量或多剂量施用时足以治愈、减轻、缓解或部分解决给定疾病或状态的临床表现及其并发症，超出在没有此治疗的情况下的预期的一定量的化合物。因此，结果可以是本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或
‑
CH2‑
；Y是
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
或
‑
CH2‑
；Z不存在、是
‑
NH
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
；并且n是选自0或1的整数。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是
‑
O
‑
；并且Y是
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是
‑
O
‑
；Y是
‑
O
‑
；Z是
‑
NH
‑
或
‑
N(C1‑3烷基)
‑
；并且n是0。4.根据权利要求1所述的化合物，其中X是
‑
O
‑
；Y是
‑
O
‑
；Z是
‑
N(C1‑3烷基)
‑
；并且n是0。5.根据权利要求4所述的化合物，其中Z是
‑
N(CH3)
‑
。6.一种化合物，其选自4
‑
[3
‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基氨基甲酰基)丙基二硫基]丁酸[(4S)
‑
4,11
‑
二乙基
‑
3,4,12,14
‑
四氢
‑9‑
羟基
‑
1H
‑
吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2
‑
b]喹啉
‑
3,14
‑
(4H,12H)二酮
‑4‑
基]酯；2
‑
(2
‑
{N
‑
[4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基]氨基甲酰氧基}乙基二硫基)乙基[(4S)
‑
4,11
‑
二乙基
‑
3,4,12,14
‑
四氢
‑9‑
羟基
‑
1H
‑
吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2
‑
b]喹啉
‑
3,14
‑
(4H,12H)二酮
‑4‑
基]碳酸酯；2
‑
(2
‑
{N
‑
甲基
‑
N
‑
[4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基]氨基甲酰氧基}乙基二硫基)乙基[(4S)
‑
4,11
‑
二乙基
‑
3,4,12,14
‑
四氢
‑9‑
羟基
‑
1H
‑
吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：太阳医药高级研究有限公司，
类型：发明
国别省市：