醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、其生产方法和用于热熔挤出的组合物技术

提供了一种高效生产具有优异流动性的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的方法，其中可减少经过洗涤和回收步骤的反应产物混合物中的醋酸。更具体而言，提供了一种生产HPMCAS的方法，该方法包括在作为溶剂的醋酸中用醋酸酐和琥珀酸酐酯化羟丙甲纤维素(HPMC)以获得含有HPMCAS的反应产物溶液的酯化步骤；向反应产物溶液中加水以得到加水反应产物溶液的加水步骤；从加水反应产物溶液中去除溶剂醋酸和衍生自醋酸酐的醋酸二者的至少一部分以获得醋酸含量降低的混合物的醋酸去除步骤；以及洗涤混合物并回收HPMCAS的洗涤和回收步骤。涤混合物并回收HPMCAS的洗涤和回收步骤。涤混合物并回收HPMCAS的洗涤和回收步骤。

【技术实现步骤摘要】
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、其生产方法和用于热熔挤出的组合物


[0001]本专利技术涉及醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、用于生产所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法和用于热熔挤出的组合物。

技术介绍

[0002]醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(以下也称为“HPMCAS”)是具有甲氧基基团(
‑
OCH3)、羟丙基基团(
‑
OC3H6OH)、乙酰基基团(
‑
COCH3)和琥珀酰基团(
‑
COC2H4COOH)的纤维素衍生物，通过化学改性纤维素生产。
[0003]HPMCAS在包衣应用中用作肠溶聚合物基材料，或用作含有水溶性差的药物的固体分散体，因此特别广泛地应用于制药领域。
[0004]生产醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法的实例包括生产含羧酸酯纤维素衍生物的方法，包括在作为催化剂的碱金属羧酸盐的存在下，在作为溶剂的醋酸中用多价羧酸酐来酯化纤维素，同时通过双轴搅拌机搅拌的步骤，其中作为溶剂的醋酸的量为纤维素重量的1至2倍(JPH05
‑
0339301A)。

技术实现思路

[0005]在生产HPMCAS的传统方法中(例如JPH5
‑
339301A中的方法)，向反应产物溶液中加入水以获得沉淀有HPMCAS的悬浮液，并用水洗涤悬浮液中的HPMCAS以去除杂质。悬浮液含有大量在酯化步骤中用作溶剂的醋酸。由于难以回收，洗涤用水中所含的醋酸与水一起丢弃。然而，醋酸是增加废水化学需氧量(COD)的因素。醋酸也是降低废水pH的因素。醋酸还是气味的因素。
[0006]因此，在对含有大量醋酸的悬浮液进行洗涤和回收步骤后，有必要对洗涤用水进行废水处理，例如生物处理。经过洗涤和回收步骤的混合物中醋酸的量理想地少了，以减少废水处理的负荷。
[0007]为了减少经过洗涤和回收步骤的混合物中的醋酸，考虑减少酯化步骤中使用的醋酸的量。然而，如JPH05
‑
339301A中所述，醋酸量的减少可能使纤维素难以均匀溶解在高浓度的醋酸溶剂中。
[0008]如上所述，生产HPMCAS的传统方法还有改进的余地。对于如料斗堵塞的流动性问题，和料斗和管道内残留的HPMCAS引起的卫生问题，传统HPMCAS的流动性也有改进的余地。
[0009]为解决上述问题经过了广泛的研究，结果专利技术人发现，从含有HPMCAS的反应产物溶液中去除醋酸可以减少经过洗涤和回收步骤的混合物中的醋酸，并有效地生产具有优异流动性的HPMCAS，从而完成了本专利技术。
[0010]在本专利技术的一个方面中，提供一种用于生产醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，所述方法包括：
[0011]在作为溶剂的醋酸中用醋酸酐和琥珀酸酐酯化羟丙甲纤维素以获得含有醋酸羟
丙甲纤维素琥珀酸酯的反应产物溶液的酯化步骤；
[0012]向反应产物溶液中加水以得到加水反应产物溶液的加水步骤；
[0013]从加水反应产物溶液中去除溶剂醋酸和衍生自醋酸酐的醋酸两者的至少一部分以获得醋酸含量降低的混合物的醋酸去除步骤；和
[0014]洗涤混合物并回收醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的洗涤和回收步骤。
[0015]在本专利技术的另一个方面中，提供一种醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，其球形颗粒的体积分数相对于所有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯颗粒为65.0％或更多，所有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯颗粒基于动态图像分析分为细颗粒、球形颗粒和纤维状颗粒
[0016]其中
[0017]细颗粒具有的纤维长度小于40μm；
[0018]球形颗粒具有的长度为40μm或更大，并且由第一球形颗粒和第二球形颗粒组成，其中第一球形颗粒具有的伸长率(纤维直径与纤维长度的比率)为0.5或更大，并且第二球形颗粒具有的伸长率小于0.5，长径比(最小费雷特直径与最大费雷特直径的比率)为0.5或更大，圆度(具有的面积与颗粒的投影面积相同的圆的周长(P
EQPC
)与颗粒的真实周长(P
real
)的比率)为0.7或更大；
[0019]纤维状颗粒由长纤维状颗粒和短纤维状颗粒组成；
[0020]长纤维状颗粒具有的纤维长度为200μm或更大，且伸长率小于0.5，并由第一长纤维状颗粒和第二长纤维状颗粒组成，其中第一长纤维状颗粒具有的长径比小于0.5，且第二长纤维状颗粒具有的长径比为0.5或更大且圆度小于0.7；和
[0021]短纤维状颗粒具有的纤维长度为40μm或更大且小于200μm，伸长率小于0.5，并由第一短纤维状颗粒和第二短纤维状颗粒组成，其中第一短纤维状颗粒具有的长径比小于0.5，并且第二短纤维状颗粒具有的长径比为0.5或更大且圆度小于0.7。
[0022]根据本专利技术，由于从含有HPMCAS的反应产物溶液中去除至少一部分醋酸，因此可减少待进行洗涤和回收步骤的混合物中的醋酸的量。鉴于此，废水处理中的负担有望减少，通过重复使用所去除的醋酸可降低成本。
[0023]另外，可生产具有优异流动性的HPMCAS。鉴于此，可以改进HPMCAS和药物在用于热熔挤出的组合物中的混合均匀性，并且可减少料斗中由HPMCAS和药物的混合粉末形成的桥。可以预期药物含量的均匀性、HPMCAS与药物的质量比的改进、定量供应和连续操作。
附图说明
[0024]图1显示了将HPMCAS的“所有颗粒”分为四种类型的颗粒：“细颗粒”、“长纤维状颗粒(LF1和LF2)”、“短纤维状颗粒(SF1和SF2)”和“球形颗粒(S1和S2)”的流程图。
具体实施方式
[0025]关于生产HPMCAS的方法，将描述在作为溶剂的醋酸中用醋酸酐和琥珀酸酐酯化羟丙甲纤维素以获得含有HPMCAS的反应产物溶液的酯化步骤。
[0026]羟丙基甲基纤维素(以下也称为“HPMC”)是非离子水溶性纤维素醚。可使用通过已知方法合成的HPMC或市售HPMC。
[0027]从提供减少的未溶解纤维数的HPMC的角度考虑，HPMC的甲氧基基团的DS优选为
1.10至2.20，更优选1.3至2.10，进而更优选1.60至2.00，并特别优选1.80至2.00。从提供减少的未溶解纤维数的HPMC的角度考虑，HPMC的羟丙氧基基团的MS优选为0.10至1.00，更优选0.10至0.80，进而更优选0.15至0.60，并特别优选0.20至0.50。
[0028]HPMC的甲氧基基团的DS表示甲氧基基团的取代度，并意指每葡萄糖苷单元的甲氧基基团的平均数。HPMC的羟丙氧基基团的MS表示羟丙氧基基团的摩尔取代度，并意指每mol葡萄糖苷的羟丙氧基基团的平均摩尔数。HPMC的甲氧基基团的DS和羟丙氧基基团的MS可通过根据日本药典第十七版的测量获得的值的转换来确定。
[0029]从酯化步骤中的可捏合性的角度考虑，2质量％的HPMC的水溶液在20℃时的粘度优选为1.0mPa
·
s至30.0mPa
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s，更优选2.0m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于生产醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，所述方法包括：在作为溶剂的醋酸中用醋酸酐和琥珀酸酐酯化羟丙甲纤维素以获得含有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的反应产物溶液的酯化步骤；向所述反应产物溶液中加水以得到加水反应产物溶液的加水步骤；从所述加水反应产物溶液中去除所述溶剂醋酸和衍生自所述醋酸酐的醋酸两者的至少一部分以获得醋酸含量降低的混合物的醋酸去除步骤；和洗涤所述混合物并回收所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的洗涤和回收步骤。2.根据权利要求1所述的用于生产醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，其中在所述醋酸去除步骤中所去除的醋酸的量相当于所述溶剂醋酸的10.0％或更多。3.根据权利要求1或权利要求2所述的用于生产醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的方法，其中所述醋酸去除步骤包括通过在减压下加热并搅拌所述加水反应产物溶液来蒸发醋酸。4.醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，其具有的球形颗粒相对于所有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯颗粒的体积分数为65.0％或更多，所有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯颗粒基于动态图像分析分为细颗粒、球形颗粒和纤维状颗粒；所述细颗粒具有的纤维长度小于40μm；所述球形颗粒具有的长度为40μm或更大，并且由第一球形颗粒和第二球形颗粒组成，其中所述第一球形颗粒具有的伸长率为0.5或更大，所述伸长率为纤维直径与纤维长度的比率，并且所述第二球形颗粒具有的伸长率小于0.5，长径比为0.5或更大，所述长...

【专利技术属性】
技术研发人员：三木晃子，北口太志，北村彰，成田光男，
申请(专利权)人：信越化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：