用于制备Toll样受体调节剂化合物的方法技术

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备Toll样受体调节剂化合物的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年6月28日提交的美国临时申请号62/868,662的优先权，该申请全文并入本文以用于所有目的。

技术介绍

[0003]Toll样受体(TLR)家族在病原体识别和先天免疫激活中起着重要作用。Toll样受体8(TLR
‑
8)主要由骨髓免疫细胞表达，并且该受体的激活会刺激广泛的免疫应答。TLR
‑
8的激动剂会激活骨髓树突状细胞、单核细胞、单核细胞来源的树突状细胞和Kupffer细胞，从而导致产生促炎细胞因子和趋化因子，诸如白介素
‑
18(IL
‑
18)、白介素12(IL
‑
12)、肿瘤坏死因子
‑
α(TNF
‑
α)和干扰素
‑
γ(IFN
‑
γ)。此类激动剂还会促进共刺激分子诸如CD
8+
细胞、主要组织相容性复合体分子(MAIT、NK细胞)和趋化因子受体的表达增加。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于制备式I的化合物：或其盐的方法，所述方法包括：a)形成第一反应混合物，所述第一反应混合物包括式III的化合物：具有式PG
‑
NHC(＝NH)NH2的化合物或其盐、第一碱和第一溶剂，以形成式II的化合物：或其盐；以及b)形成第二反应混合物，所述第二反应混合物包括所述式II的化合物或其盐、脱保护剂和第二溶剂，以提供所述式I的化合物或其盐，其中R1、R2和R3各自独立地是氢、F、Cl、CN、CF3、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；R4是氢或甲基；R5是C3‑6烷基；X是F、Cl、Br、I或OTs；并且PG是氨基保护基团。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括a)形成所述第一反应混合物，所述第一反应混合物包括所述式III的化合物：
具有所述式PG
‑
NHC(＝NH)NH2的化合物或其盐、第一过渡金属催化剂、所述第一碱和所述第一溶剂，以形成所述式II的化合物：或其盐；以及b)形成所述第二反应混合物，所述第二反应混合物包括所述式II的化合物或其盐、所述脱保护剂和所述第二溶剂，以提供所述式I的化合物或其盐，其中R1、R2和R3各自独立地是氢、F、Cl、CN、CF3、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基；R4是氢或甲基；R5是C3‑6烷基；X是Cl、Br、I或OTs；并且PG是氨基保护基团。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中具有所述式PG
‑
NHC(＝NH)NH2的所述化合物的所述盐是半硫酸盐、硫酸盐、氯化物、溴化物、碳酸盐、硝酸盐或乙酸盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中PG是2,4
‑
二甲氧基苄基。5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述第一过渡金属催化剂包括铜金属、氧化铜、铜(I)盐、铜(II)盐或它们的组合。6.根据权利要求2至5中任一项所述的方法，其中所述第一过渡金属催化剂是碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、乙酸铜(I)、碳酸铜(I)、硝酸铜(I)、硫酸铜(I)、磷酸铜(I)、3
‑
甲基水杨酸铜(I)、噻吩
‑2‑
羧酸铜(I)、氧化铜(I)、碘化铜(II)、溴化铜(II)、氯化铜(II)、乙酸铜(II)、碳酸铜(II)、硝酸铜(II)、硫酸铜(II)、焦磷酸铜(II)、磷酸铜(II)、酒石酸铜(II)、氧化铜(II)或它们的组合。7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述第一过渡金属催化剂包括乙酸铜(II)。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述第一碱是碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸三钾、乙酸钾、三甲基乙酸钾、丙二酸四丁基鏻、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、1,5
‑
二氮杂双环[4.3.0]壬
‑5‑
烯或它们的组合。9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中所述第一碱包括磷酸三钾。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂是乙腈、丙腈、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧杂环己烷、环戊基甲基醚、异丙醇、2
‑
甲基丁
‑2‑
醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、甲苯、三氟甲苯、二甲苯或它们的组合。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述第一溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃
和乙腈。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述第一反应混合物进一步包括第一配体。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一配体是氨基酸、聚吡啶基配体或叔胺。14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述第一配体是精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、α
‑
(甲基氨基)异丁酸、(4
‑
甲基
‑1‑
哌嗪基)乙酸、N
‑
乙酰
‑
半胱氨酸、2,2
’‑
联吡啶、1,10
‑
菲咯啉、4,4
’‑
二甲基
‑
2,2
’‑
联吡啶、6,6
’‑
二甲基
‑
2,2
’‑
联吡啶、4,4
’‑
二叔丁基
‑
2,2
‑
联吡啶、2,2
’‑
联吡啶
‑
4,4
’‑
二羧酸、N,N,N
’
,N
’‑
四甲基乙二胺或它们的组合。15.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述第一配体包括半胱氨酸。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述脱保护剂是酸。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述酸是三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、磷酸或它们的组合。18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述酸包括三氟乙酸。19.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述脱保护剂是氢源，并且所述第二反应混合物进一步包括第二过渡金属催化剂。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述氢源是甲酸铵、甲酸、氢气或它们的组合。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述第二过渡金属催化剂是碳载氢氧化钯、碳载钯或氧化铂。22.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述脱保护剂是三溴化硼、2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基
‑
1,4
‑
苯醌、硝酸铈铵或三氟甲磺酸和1,3
‑
二甲氧基苯的组合。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧杂环己烷、甲苯、苯、二甲苯、三氟甲苯、苯甲醚、二甲基亚砜、丙腈、丁腈、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯苯、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲酸、乙酸、三氯乙酸或它们的组合。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述第二溶剂包括二氯甲烷。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，所述方法在步骤a)之前进一步包括：a1)形成第三反应混合物，所述第三反应混合物包括式IV的化合物：或其盐、第二碱和第三溶剂，以形成所述式III的化合物或其盐，其中AG1是Cl、Br、OSO3H、OSO3‑
、OMs、OTs或OTf。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述第二碱是三乙胺、三正丁胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N
‑
甲基吡咯烷、N
‑
甲基吗啉、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、2,4,6
‑
三甲基吡啶、4
‑
二甲基氨
基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的组合。27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述第二碱包括氢氧化钠的水性溶液。28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述第三溶剂是四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或它们的组合。29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述第三溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃。30.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其中所述第三反应混合物进一步包括相转移剂。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述相转移剂是季铵盐。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述季铵盐是四正丁基硫酸氢铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苯扎氯铵或十二烷基乙基二甲基溴化铵。33.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述相转移剂包括四正丁基硫酸氢铵。34.根据权利要求25至33中任一项所述的方法，所述方法在步骤a1)之前进一步包括：a2)形成第四反应混合物，所述第四反应混合物包括式V的化合物：或其盐、第一活化剂和第四溶剂，以形成所述式IV的化合物：或其盐。35.根据权利要求34所述的方法，其中AG1是Cl；并且所述第一活化剂是第一氯化剂。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一氯化剂是草酰氯、亚硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷或氯磺酸。37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述第一氯化剂包括亚硫酰氯。38.根据权利要求34所述的方法，其中
AG1是Br；并且所述第一活化剂是溴化剂。39.根据权利要求34所述的方法，其中AG1是OMs、OTs或OTf；并且所述第一活化剂是甲磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐。40.根据权利要求34至39中任一项所述的方法，其中所述第四溶剂是四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或它们的组合。41.根据权利要求34至40中任一项所述的方法，其中所述第四溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃。42.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，所述方法在步骤a)之前进一步包括：a1
‑
2)形成第五反应混合物，所述第五反应混合物包括式V的化合物：或其盐、一种或多种环化剂和第五溶剂，以形成所述式III的化合物或其盐。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述一种或多种环化剂是2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基
‑
对苯醌和三苯基膦的组合、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的组合、偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦的组合、四溴化碳和三苯基膦的组合、N
‑
(三乙基铵磺酰)
‑
氨基甲酸甲酯或二乙氨基三氟化硫。44.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述第五溶剂是四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或它们的组合。45.根据权利要求34至44中任一项所述的方法，所述方法在步骤a2)或a1
‑
2)之前进一步包括：a3)形成第六反应混合物，所述第六反应混合物包括式VII的化合物：或其盐、式VI的化合物：或其盐、第三碱和第六溶剂，以形成所述式V的化合物或其盐。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述式VI的化合物是其甲苯磺酸盐。47.根据权利要求45或46中任一项所述的方法，其中所述第三碱是三乙胺、三正丁胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N
‑
甲基吡咯烷、N
‑
甲基吗啉、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、2,4,6
‑
三甲基吡啶、4
‑
二甲基氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾或它们的组合。48.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其中所述第三碱包括碳酸钾。49.根据权利要求45至48中任一项所述的方法，其中所述第六溶剂是四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、水或它们的组合。50.根据权利要求45至49中任一项所述的方法，其中所述第六溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃和水。51.根据权利要求45至50中任一项所述的方法，所述方法在步骤a3)之前进一步包括：a4)形成第七反应混合物，所述第七反应混合物包括式VIII的化合物：或其盐、第二氯化剂、促进剂和第七溶剂，以形成所述式VII的化合物或其盐。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述第二氯化剂是草酰氯、亚硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷或(氯亚甲基)二甲基氯化铵。53.根据权利要求51或52所述的方法，其中所述第二氯化剂包括草酰氯。54.根据权利要求51至53中任一项所述的方法，其中所述促进剂是N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或二氯亚甲基
‑
二甲基氯化铵。55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中所述促进剂是N,N
‑
二甲基甲酰胺。56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中所述第七溶剂是四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或它们的组合。57.根据权利要求51至56中任一项所述的方法，其中所述第七溶剂包括2
‑
甲基四氢呋喃。58.根据权利要求34至44中任一项所述的方法，所述方法在步骤a2)或a1
‑
2)之前进一步包括：a3
‑
1)形成第八反应混合物，所述第八反应混合物包括式VIII的化合物：或其盐、式VI的化合物：
或其盐、第二活化剂、第四碱和第八溶剂，以形成所述式V的化合物或其盐。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述式VI的化合物是其甲苯磺酸盐。60.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述第二活化剂是氯甲酸异丁酯或1,1
’‑
羰基二咪唑。61.根据权利要求58至60中任一项所述的方法，其中所述第四碱是三乙胺、三正丁胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、N
‑
甲基吡咯烷、N
‑
甲基吗啉、吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶、2,4,6
‑
三甲基吡啶、4
‑
二甲基氨基吡啶或它们的组合。62.根据权利要求58至61中任一项所述的方法，其中所述第八溶剂是N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧杂环己烷、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯或它们的组合。63.根据权利要求1至62中任一项所述的方法，所述方法进一步包括：c)形成第九反应混合物，所述第九反应混合物包括所述式I的化合物的所述盐、第五碱和第九溶剂，以提供呈中性形式的所述式I的化合物。64.根据权利要求63所述的方法，其中所述第五碱是氢氧化钠或氢氧化钾。65.根据权利要求63或64所述的方法，其中所述第五碱包括氢氧化钠。66.根据权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述第九溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、水或它们的组合。67.根据权利要求63至66中任一项所述的方法，其中所述第九溶剂包括乙醇和水。68.根据权利要求1至67中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物具有式Ia：或其盐。69.根据权利要求1至68中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物具有式Ib：或其盐。70.一种用于制备式Ib的化合物：
或其盐的方法，所述方法包括：a4)形成第七反应混合物，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：