吡咯化合物制造技术

本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还提供了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯化合物
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2019年4月3日提交的美国临时专利申请62/828919和2019年11月8日提交的62/932686。

技术介绍


[0003]本申请涉及化学、生物化学和医学领域。本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、包含本文所述的化合物(包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐)的药物组合物及其合成方法。本文还公开了用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐治疗疾病和/或病症的方法。
[0004]描述
[0005]乙型肝炎病毒(HBV)为DNA病毒和嗜肝病毒(Hepadnaviridae)科的成员。HBV在世界范围内感染超过3亿，并且为肝癌和肝病诸如慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的致病原。虽然存在通过增强免疫系统或减慢HBV病毒的复制用于治疗HBV的经批准的药物，但由于与经批准的药物中的每一种相关联的缺点，HBV仍然是一个问题。

技术实现思路

[0006]本文所公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0007]本文所公开的一些实施方案涉及药物组合物，该药物组合物可包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0008]本文所述的一些实施方案涉及治疗HBV和/或HDV感染的方法，该方法可包括向鉴定为患有HBV和/或HDV感染的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗HBV和/或HDV感染的用途。
[0009]本文所公开的一些实施方案涉及抑制HBV和/或HDV的复制的方法，该方法可包括使感染HBV和/或HDV的细胞与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其他实施方案涉及如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于抑制HBV和/或HDV复制的用途。
[0010]这些是下文更详细描述的其他实施方案
具体实施方式
[0011]HBV为约3.2千碱基(kb)对的部分双链环状DNA，并且被分类为八种基因型，即A至H。HBV复制途径已被更详细地研究。T.J.Liang，Hepatology(2009年)，第49卷(增刊5)：第S13
‑
S21页。复制的一部分包括形成共价闭合环状(cccDNA)形式。cccDNA的存在引起病毒在宿主生物的整个寿命期间再度出现的风险。HBV携带者可传播疾病多年。估计有3亿人患有乙型肝炎病毒感染，并且估计全世界每年有超过750,000人死于乙型肝炎。此外，免疫抑制的个体或经历化学疗法的个体尤其具有HBV感染再激活的风险。HBV可为急性和/或慢性的。急性HBV感染可为无症状的或存在有症状的急性肝炎。
[0012]HBV可由血液、精液和/或另一种体液传播。这可通过以下方式发生：直接的血液
‑
血液接触、无保护的性交、共享针头以及在分娩过程期间从受感染的母亲到她的婴儿。HBV表面抗原(HBsAg)最常用于筛选这种感染的存在。目前可用的药物不能治愈HBV和/或HDV感染。相反，药物抑制病毒的复制。
[0013]丁型肝炎病毒(HDV)也为嗜肝病毒科病毒中的DNA病毒。HDV仅在HBV存在时才能繁殖。HDV的传播途径类似于HBV的那些。HDV的传播可经由与HBV同时感染(共感染)或除了慢性乙型肝炎或乙型肝炎携带者状态之外(重叠感染)发生。与单独的HBV感染相比，HDV的重叠感染和共感染均导致更严重的并发症。这些并发症包括在急性感染中经历肝衰竭和肝硬化快速发展的可能性更大，其中在慢性感染中发展肝癌的风险增加。与乙型肝炎组合，丁型肝炎在所有肝炎感染中具有最高的致死率，为20％。目前还没有治疗或疫苗用于丁型肝炎。
[0014]定义
[0015]除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
[0016]每当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的，或者被所指示的取代基中的一个或多个取代。同样，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，则一个或多个取代基可选自所指示的取代基中的一个或多个。如果没有指示取代基，则意指所指示的“任选地取代的”或“取代的”基团可被一个或多个基团取代，所述基团单独地且独立地选自：氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O
‑
氨基甲酰基、N
‑
氨基甲酰基、O
‑
硫代氨基甲酰基、N
‑
硫代氨基甲酰基、C
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酰氨基、N
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酰氨基、S
‑
磺酰氨基、N
‑
磺酰氨基、C
‑
羧基、O
‑
羧基、异氰酸根、硫氰酸根、硝基、叠氮基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲磺酰基、三卤甲磺酰氨基、氨基、单取代氨基基团和二取代氨基基团。
[0017]如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“C
a
至C
b”是指烷基、烯基或炔基基团的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团中的环的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可包含“a”至“b”(包括端点在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3‑
、CH3CH2‑
、CH3CH2CH2‑
、(CH3)2CH
‑
、CH3CH2CH2CH2‑
、CH3CH2CH(CH3)
‑
和(CH3)3C
‑
。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团没有指定“a”和“b”，则应当假定这
些定义中所描述的最宽范围。
[0018]如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可由本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：其中：R1为未取代或取代的C2烯基、未取代或取代的C2炔基、未取代或取代的单环杂芳基、未取代或取代的双环杂芳基、或未取代或取代的单环杂环基，其中当所述C2烯基、所述C2炔基、未取代的C1‑4卤代烷基和所述单环杂芳基被取代时，所述C2烯基、所述C2炔基和所述单环杂芳基独立地被一个或多个选自以下项的取代基取代：卤素、未取代的C1‑4烷基、未取代的C1‑4卤代烷基、未取代的C1‑4羟烷基、未取代的单环C3‑6环烷基和羟基取代的单环C3‑6环烷基；R2和R3独立地选自氢、未取代或取代的C1‑4烷基、未取代的C1‑4卤代烷基、未取代或取代的单环C3‑6环烷基、未取代或取代的单环3
‑
6元杂环基、未取代的C1‑4羟烷基和未取代的C1‑5烷氧基烷基，其中当所述单环C3‑6环烷基和所述单环3
‑
6杂环基被取代时，所述单环C3‑6环烷基和所述单环3
‑
6杂环基独立地被一个或多个选自卤素或羟基的取代基取代，并且其中当所述C1‑4烷基被取代时，所述C1‑4烷基被一个或多个选自以下项的取代基取代：磷酸根、O
‑
连接的α
‑
氨基酸和O
‑
羧基，前提条件是R2和R3中的至少一者不是氢；或者R2和R3连同R2和R3所附接的碳合在一起形成未取代或取代的单环C3‑6环烷基、或未取代或取代的单环3
‑
6元杂环基，其中当所述C3‑6环烷基和所述3
‑
6元杂环基被取代时，所述C3‑6环烷基和所述3
‑
6元杂环基独立地被1或2个选自卤素和羟基的取代基取代；R4和R5独立地为氢、卤素、未取代的C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基或未取代的C2‑4烯基；R6为氢、未取代的C1‑4烷基、氘代C1‑4烷基或未取代的C3‑4烯基；并且前提条件是R4、R5和R6中的至少一者不是氢；或者R5为氢、卤素、未取代的C1‑4烷基或未取代的C2‑4烯基；并且R4和R6合在一起形成未取代或取代的5
‑
6元杂环；X1为CR
A
或N；R
7a
、R
7b
、R
7c
和R
7d
独立地为氢、卤素、未取代的C1‑4卤代烷基、氰基或未取代的C1‑4烷氧基；R8为氢、
‑
CH2OC(＝O)
‑
(未取代的C1‑4烷基)、
‑
CH2OC(＝O)
‑
O
‑
(未取代的C1‑4烷基)、
‑
CH2‑
(α
‑
氨基酸)或
‑
CH2‑
磷酸根；并且R
A
为氢、卤素、未取代的C1‑4卤代烷基或氰基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、未取代的C1‑4烷基、未取代的C1‑4卤代烷基、未取代或取代的单环C3‑6环烷基、未取代或取代的单环3
‑
6元杂环基、未取代的C1‑4羟烷基和未取代的C1‑5烷氧基烷基，其中当所述单环C3‑6环烷基和所述单环3
‑
6杂环基被取代时，所述单环C3‑6环烷基和所述单环3
‑
6杂环基独立地被一个或多个选自卤素或羟基的取代基取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R2和R3各自为未取代的C1‑4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3独立地选自氢、取代的C1‑4烷基、未取代的C1‑4卤代烷基、未取代或取代的单环C3‑6环烷基、未取代或取代的单环3
‑
6元杂环基、未取代的C1‑4羟烷基和未取代的C1‑5烷氧基烷基，其中所述C1‑4烷基被一个或多个选自以下项的取代基取代：磷酸根、O
‑
连接的α
‑
氨基酸和O
‑
羧基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2和R3中的一者为氢。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R3中的另一者为未取代的C1‑4烷基。7.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R3中的另一者为取代的C1‑4烷基，其中当所述C1‑4烷基被取代时，所述C1‑4烷基被一个或多个选自以下项的取代基取代：磷酸根、O
‑
连接的α氨基酸和O
‑
羧基。8.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R3中的另一者为未取代的C1‑4卤代烷基。9.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R3中的另一者为未取代的单环C3‑6环烷基。10.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R3中的另一者为取代的单环C3‑6环烷基。11.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R3中的另一者为未取代的单环3
‑
6元杂环基。12.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R3中的另一者为取代的单环3
‑
6元杂环基。13.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R3中的另一者为未取代的C1‑4羟烷基。14.根据权利要求5所述的化合物，其中R2和R3中的另一者为未取代的C1‑5烷氧基烷基。15.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3连同R2和R3所附接的碳合在一起形成未取代或取代的单环C3‑6环烷基、或未取代或取代的单环3
‑
6元杂环基，其中当所述C3‑6环烷基和所述3
‑
6元杂环基被取代时，所述C3‑6环烷基和所述3
‑
6元杂环基独立地被1或2个选自卤素和羟基的取代基取代。16.根据权利要求15所述的化合物，其中R2和R3连同R2和R3所附接的碳合在一起形成未取代的单环C3‑6环烷基。17.根据权利要求15所述的化合物，其中R2和R3连同R2和R3所附接的碳合在一起形成取代的单环C3‑6环烷基。18.根据权利要求55所述的化合物，其中R2和R3连同R2和R3所附接的碳合在一起形成未取代的单环3
‑
6元杂环基。19.根据权利要求15所述的化合物，其中R2和R3连同R2和R3所附接的碳合在一起形成取代的单环3
‑
6元杂环基。20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中所述单环3
‑
6元杂环基选自：未取代或取代的氧杂环丁烷、未取代或取代的硫化环丙烷、未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的未取代或取代的
和未取代或取代的21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R4为氢。22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R4为卤素。23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R4为未取代的C1‑4烷基。24.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R4为氘代C1‑4烷基。25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R5为氢。26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R5为卤素。27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其中R5为未取代的C1‑4烷基。28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R6为未取代的C1‑4烷基。29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R6为未取代的C3‑4烯基。30.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R5为氢；并且R4和R6合在一起形成未取代或取代的5
‑
6元杂环。31.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R5为卤素；并且R4和R6合在一起形成未取代或取代的5
‑
6元杂环。32.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R5为未取代的C1‑4烷基；并且R4和R6合在一起形成未取代或取代的5
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6元杂环。33.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中R5为未取代的C2...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑德琳，
申请(专利权)人：爱莫里大学，
类型：发明
国别省市：