一种通过使用马昔瑞林诊断儿科患者中生长激素缺乏症的筛选方法技术

本发明专利技术涉及一种通过使用马昔瑞林诊断儿科患者中生长激素缺乏症的筛选方法。本发明专利技术进一步提供用于在诊断儿科患者中生长激素缺乏症用途的物质马昔瑞林。所述方法包括提供至少一个血液样品，其是在施用有效诱导生长激素分泌的量的马昔瑞林之后约15至约100分钟的范围内从受试者采集的，测量每个血液样品的生长激素水平，比较所述测量的生长激素水平与单个阈值，基于在所述至少一个血液样品中所述生长激素水平与所述单个阈值的比较，诊断所述受试者是否患有生长激素缺乏症。本发明专利技术的方法是一种独立试验，不需要重复，并且不需要为了可靠地诊断儿科患者的另外的生长激素刺激试验。诊断儿科患者的另外的生长激素刺激试验。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种通过使用马昔瑞林诊断儿科患者中生长激素缺乏症的筛选方法
[0001]专利技术背景
[0002]生长激素(GH)是主要的身体全系统(system
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wide)代谢激素，其调节蛋白质、脂质和碳水化合物体内稳态，是身心生长、发育和维持所必需的。GH在下丘脑腺的生长激素释放激素(GHRH)刺激下在垂体腺前叶产生。GH在24小时期间内以约6
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10个随机爆发(burst)的搏动方式从垂体分泌。
[0003]根据GH缺乏症(deficiency)的来源，生长激素缺乏症(GHD)可以大致分为四类：1)垂体或“经典”GHD，2)下丘脑GHD，3)功能性GHD和4)特发性GHD。GHD在儿童或成年人中可能在临床上变得明显。在USA，据估计儿童GHD的发病率在4,000分之一至10,000分之一之间。在US，有超过50,000名成年人患有GHD，据报道，每年有6,000个新病例，包括转变为GHD成年人的GHD儿童(人成长基金会www.hgfound.org)。
[0004]GHD是一种儿童疾病，其特征在于生长学(auxological)参数的降低，如生长障碍和身材矮小。儿童GHD可以是先天性的或获得性的，并且可以是分离的或与其他垂体激素缺陷组合。存在许多明确病因的儿童GHD，但病因通常是未知的(特发性GHD)。各种类型GHD的定义和身材矮小的其它病因在International Classification of Pediatric Endocrine Diagnoses(ICPED)中给出。如果不治疗，童年发病的GHD会导致永久性身材矮小。在儿童中，GHD的诊断依赖于详细病史、临床特征、生长学(auxological)分析、GH
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IGF轴(GH＝生长激素；IGF＝胰岛素样生长因子)组分的生化试验和使用MRI的骨骼成熟和垂体解剖的放射学评估(GHRS，2000)。
[0005]与成年人的情况相似，儿童GHD的诊断依赖于生化试验，其是基于生长激素刺激试验(GHST)，测定可用已知刺激GH释放的试剂诱导的GH水平。目前使用的GHST，如胰岛素耐量试验(ITT)或胰高血糖素刺激试验(GST)，尚未被开发并被特别批准用于该目的，但是是根据其它适应症调整的，因此在性能特征如特异性的灵敏性、安全性或可行性方面具有局限性(Molitch et al.,2011；Cook et al.,2009)。
[0006]ITT被认为是评估GHD的黄金标准。静脉内施用胰岛素用于引起低血糖，其进而导致GH释放。然而，该试验是劳动密集型的，因为由于与低血糖(其与症状如震颤、嗜睡和心动过速)有关的潜在风险，因此需要对受试者进行密集的医学监测。通常，将副作用报导为是危险的。此外，ITT禁用于患有癫痫障碍和缺血性心脏病的受试者(Yuen 2011；Yuen 2013)。因此，ITT因为其不方便和安全性问题而没有广泛地使用。
[0007]GST是一种使用增长的替代品(Molitch 2011；Yuen 2011；Yuen 2013)。GST的常见副作用包括恶心，呕吐和头痛。此外，试验持续时间(3
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4小时)存在限制，并且需要肌肉注射。实际上，对于安全和可靠的替代试验，医疗需求仍未得到真正满足。
[0008]Larsen在WO 2007/093820 A1中已经公开了一种基于马昔瑞林(macimorelin)的诊断GHD的试验，马昔瑞林是一种具有生长激素促分泌素(GHS)活性的口服可用的拟肽胃促生长素(ghrelin)受体激动剂。
[0009]胃促生长素有效刺激GH释放[Kojima 1999]。胃促生长素的GH释放作用被认为是
由主要以垂体和下丘脑水平存在的特定受体介导的[Nogueiras 2006]。在含有衍生自人下丘脑和垂体腺的GHS受体的膜制品中，据证实马昔瑞林显示与人GHS受体的结合效力和马昔瑞林与GHS受体的天然配体胃促生长素的结合效力相当[Broglio 2002]。马昔瑞林容易从胃肠道吸收，并被认为以与胃促生长素相同的方式发挥其作用。
[0010]基于马昔瑞林在健康受试者口服施用后不久释放GH脉冲的能力，马昔瑞林已经被开发为成年人GH缺乏症的口服诊断剂。
[0011]Martinez等人在WO 01/96300 A1中已经公开了马昔瑞林作为化合物及其在GHD治疗中的用途。
[0012]Garcia等人公开了马昔瑞林在成年人GHD(AGHD)中的GHST(J Clin Endocrinol Metab.2013，2422
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9，在J Clin Endocrinol Metab.2018，3083
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3093和题为“Validation of Macimorelin AsaDiagnostic Test for Adult Growth Hormone Deficiency(AGHD):A Phase 3 Study in Comparison with the Insulin Tolerance test(ITT)”的海报中，其在2017年内分泌学会第99届年会上被呈现)。
[0013]在WO 2019/121762 A1中，已经公开了用于测量人或动物受试者中生长激素水平的方法。所述方法包括向受试者口服施用含有马昔瑞林的组合物，在施用之后25
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95分钟的范围内从所述受试者收集一、二或三个施用后样品，并将一、二或三个样品中的生长激素水平与单个阈值进行比较，其中所述单个阈值为2.8ng/mL，并且其中“单个阈值”指用于指示充分响应马昔瑞林刺激的生长激素水平阈值。
[0014]关于GH刺激试验在儿科患者中的作用存在相当大的争论，因为在激发试验中经常发生低GH水平，并且存在关于GHST的有效性和再现性的担忧。
[0015]因此，儿童GHD诊断指南通常需要两个GHST的结果来对GHD的诊断作出结论，除非存在仅需要使用一个GHST的典型脑缺陷(GHRS,2000,GHRS 2019)。
[0016]2000年公布的GH研究会的共识指南(GHRS，2000)以及2003年公布的美国临床内分泌学家协会指南(Gharib，2003)和国家指南(Binder，2014)建议在良好标准化的GHST方案中，在禁食过夜之后应当使用有限数的GHST剂。这些包括精氨酸(ARG)、可乐定、胰高血糖素、胰岛素和左旋多巴。
[0017]GH研究会的共识指南指出，GHRH和ARG的组合作为GHST被认为在儿童和成人期的GHD诊断中是有价值的，只要应用了合适的截止点(GHRS，2000)。该组合显示在儿童和青少年(Magnhie，2002)、晚期青少年和年轻人(Corneli，2007)中具有高灵敏度和高特异性。在该后者的试验中，仅在瘦患者中建立截止点。考虑到GH分泌随体重和肥胖变化(Colao，2009)，仍然需要定义适合于超重和肥胖的儿科患者的截止点(考虑年龄、BMI和腰围)。
[001本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过使用马昔瑞林诊断儿科患者中生长激素缺乏症的筛选方法，其包括：(a)提供一个至五个血液样品，其是在施用有效诱导生长激素分泌的量的马昔瑞林之后约15至约100分钟的范围内从受试者采集的；(b)测量步骤(a)中提供的每个血液样品的生长激素水平；(c)将在步骤(b)中获得的测量的生长激素水平与单个阈值进行比较，其中所述单个阈值为10.0ng/mL或更高；(d)确定在步骤(b)中获得的血液样品中其最高生长激素水平低于所述单个阈值的受试者患有生长激素缺乏症，和确定在步骤(b)中获得的血液样品的其最高生长激素水平不低于所述单个阈值的受试者未患有生长激素缺乏症。2.根据权利要求1的方法，其中所述单个阈值在约10.0
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约25.0ng/mL，优选约10.2
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约20.0ng/mL，进一步优选约12.0
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约19.0ng/mL，进一步优选约14.0
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约18.0ng/mL，更优选约16.0
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约18.0ng/mL，最优选约17.0
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约18.0ng/mL的范围内。3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤(a)中提供一个至四个血液样品，优选地其中在步骤(a)中提供一个至三个血液样品，更优选地其中在步骤(a)中提供两个或三个血液样品。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，在施用有效诱导生长激素分泌的量的马昔瑞林之后，在约20至约100分钟的范围内，优选在约25至约100分钟的范围内，更优选在约25至约95分钟的范围内，最优选在约30至约90分钟的范围内从受试者采集血液样品。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中如果提供多于一个血液样品，则以约10至约60分钟的间隔，优选约15至约30分钟的间隔，从所述受试者采集血液样品。6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中在步骤(a)中，所述血液样品是血清样品或血浆样品。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中施用约0.8mg至约1.2mg/kg受试者体重的马昔瑞林，优选地其中在步骤(a)中施用约1.0mg/kg受试者体重的马昔瑞林。8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中在步骤(a)中，所述马昔瑞林的施用是口服施用。9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中在步骤(a)中提供一个血液样品，其是在施用马昔瑞林之后约60
±
30分钟从所述受试者采集的。10.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中在步骤(a)中提供两个血液样品，其是在施用马昔瑞林之后约30
±
10分钟和约45
±
10分钟从所述受试者采集的。11.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中在步骤(a)中提供两个血液样品，其是在施用马昔瑞林之后约30
±
10分钟和约60
±
10分钟从所述受试者采集的。12.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中在步骤(a)中提供三个血液样品，其是在施用马昔瑞林之后约30
±
10分钟、约45
±
10分钟和约60
±
10分钟从所述受试者采集的，或其中在步骤(a)中提供三个血液样品，其是在施用马昔瑞林之后约30
±
10分钟、约45
±
10分钟和约90
±
10分钟从所述受试者采集的，或其中在步骤(a)中提供三个血液样品，其是在施用马昔瑞林之后约30
±
10分钟、约60
±
10分钟和约90
±
10分钟从所述受试者采集的。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中在步骤(a)中马昔瑞林以包含马昔瑞林和任选的其它可药用赋形剂的组合物施用，优选地其中在步骤(a)中马昔瑞林以包含马昔瑞林和任选的糖精的组合物施用。14.根据权利要求1至13中任一项的方法，其中在步骤(a)中，马昔瑞林以组合物施用，所述组合物包含约3.5％(w/w)作为游离碱计的马昔瑞林、约93.1％(w/w)的喷雾干燥的乳糖一水合物、约2.0％(w/w)的交聚维酮A型、约0.1％(w/w)的胶体二氧化硅、约1.0％(w/w)的硬脂酰富马酸钠和约0.3％(w/w)的糖精钠脱水物。15.根据权利要求1至14中任一项的方法，其中所述受试者为年龄为2岁至小于18岁的人类儿童。16.根据权利要求1至15中任一项的方法，其中所述方法是独立试验，不需要重复，并且不需要为了可靠地诊断儿科患者中生长激素缺乏症的另外的生长激素刺激试验。17.如权利要求1至15中任一项的方法，其中根据步骤(d)确定所述受试者患有或未患有生长激素缺乏症只是基于单次施用马昔瑞林诱导的生长激素水平。18.用于诊断儿科患者中生长激素缺乏症用途的物质马昔瑞林，其中，(a)提供一个至五个血液样品，其是在施用有效诱导生长激素分泌的量的马昔瑞林之后约15至约100分钟的范围内从受试者采集的；(b)测量步骤(a)中提供的每个血液样品的生长激素水平；(c)将在步骤(b)中获得的测量的生长激素水平与单个阈值进行比较，其中所述单个阈值为10.0ng/mL或更高；(d)确定在步骤(b)中获得的血液样品中其最高生长激素水平低于所述单个阈值的受试者患有生长激素缺乏症，和确定在步骤(b)中获得的血液样品的其最高生长激素水平不低于所述单个阈值的受试者未患有生长激素缺乏症。19.根据权利要求18用途的物质马昔瑞林，其中所述单个阈值在约10.0
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约25.0ng/mL，优选约10.2
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约20.0ng/mL，进一步优选约12.0
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约19.0ng/mL，进一步优选约14.0
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约18.0ng...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：阿特纳赞塔里斯有限公司，
类型：发明
国别省市：