一种胶原基硬脑膜及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种胶原基硬脑膜及其制备方法，胶原基硬脑膜包括朝向脑组织侧的胶原膜层和朝向颅骨侧的复合胶原膜层；胶原膜层包括至少两层胶原膜，胶原膜由I型胶原构成；胶原膜层为由至少两层胶原膜经喷涂粘合介质、叠加复合、辊压得到的致密层；至少两层胶原膜包括第一胶原膜和至少一层第二胶原膜，且第一胶原膜朝向脑组织侧；第一胶原膜与第二胶原膜的厚度之比为1:(1.5～2)；复合胶原膜层由I型胶原和矿化胶原颗粒复合而成，内部为多孔状结构；在将胶原膜层和复合胶原膜层复合后，还对复合后的材料依次进行辊压成形和交联处理，以得到胶原基硬脑膜。本发明专利技术提供的胶原基硬脑膜具有优异的力学性能和抗粘连性能。异的力学性能和抗粘连性能。异的力学性能和抗粘连性能。

【技术实现步骤摘要】
一种胶原基硬脑膜及其制备方法


[0001]本专利技术涉及生物医用材料
，特别涉及一种胶原基硬脑膜及其制备方法。

技术介绍

[0002]硬脑膜是位于人脑组织表面的一道重要屏障，位于颅骨之下，覆盖于脑组织和脊柱之上，是一种厚而坚韧的双层膜，主要作用是保护大脑，防止脑脊液渗漏、维持脑神经稳定。恶性肿瘤硬脑膜转移、肿瘤侵犯以及术中切除受累等是造成硬脑膜损伤的主要原因，同时硬脑膜损伤的患者常伴有广泛的脑肿胀，导致患者的硬脑膜缺损，甚至引发颅内感染、脑膨出、癫痫等严重并发症，因此及时、有效的修复缺损的硬脑膜组织，能够避免上述相关并发症的发生，减少住院时间和成本。目前，常采取硬脑膜重建的方法，将人工脑膜补片用于覆盖脑膜缺损部位，保持颅脑稳定，诱导周边正常脑膜细胞在脑膜补片上生长并向内迁移，分泌胶原及糖类，以形成新生硬脑膜。
[0003]近年来，人工合成不可吸收材料也被用于硬脑膜重建中，如涤纶硅橡胶、聚氨甲酸乙酯、膨胀体聚四氟乙烯等人工材料，其中，授权公告号为CN106668935B的专利申请文件公开了一种膨胀体聚四氟乙烯人工硬脑膜及制备工艺，采用该膨胀体聚四氟乙烯人工硬脑膜可以防止脑组织粘连，方便制造，易于消毒储存，但其硬度较大、顺应性较低、易有脑脊液漏出且不被人体降解吸收。
[0004]生物可降解材料是目前研究较多的一类用于硬脑膜重建修复的材料。由于生物可降解材料可选择性地引导组织等受损部位组织再生后，材料完全降解或被组织吸收，避免了长期存留体内引起的病毒感染风险和免疫排斥反应，不需要二次手术取出材料，减少了患者的痛苦且手术方便，是一类较理想的新材料。但现有用于硬脑膜重建修复的生物可降解材料的力学性能较差，导致手术操作时稍有难度，易出现脑脊液漏出的情况，且该材料对组织再生和创伤愈合没有明显的促进作用。
[0005]胶原为人体硬脑膜的主要成分，具有良好的生物相容性、生物降解性、低毒性以及弱抗原性，又有利于细胞的粘附生长和增殖分化，因此基于胶原研制的各类人工硬脑膜也备受关注。然而胶原的力学性能较差，需要与载体共同作用于缺损部位，这又使得胶原的效果大打折扣；另外由于胶原具有较强的粘连性，使用过程中往往还需要添加交联或抗粘连成分，以防止胶原与脑组织粘连而引发癫痫等并发症。

技术实现思路

[0006]本专利技术实施例提供了一种胶原基硬脑膜及其制备方法，该胶原基硬脑膜具有优异的力学性能和抗粘连性能。
[0007]第一方面，本专利技术提供了一种胶原基硬脑膜，
[0008]所述胶原基硬脑膜包括朝向脑组织侧的胶原膜层和朝向颅骨侧的复合胶原膜层；
[0009]所述胶原膜层包括至少两层胶原膜，所述胶原膜由I型胶原构成；其中，所述胶原膜层为由所述至少两层胶原膜经喷涂粘合介质、叠加复合、辊压得到的致密层；
[0010]所述至少两层胶原膜包括第一胶原膜和至少一层第二胶原膜，且所述第一胶原膜朝向脑组织侧；所述第一胶原膜与所述第二胶原膜的厚度之比为1:(1.5～2)；
[0011]所述复合胶原膜层由I型胶原和矿化胶原颗粒复合而成，内部为多孔状结构；
[0012]在将所述胶原膜层和所述复合胶原膜层复合后，还对复合后的材料依次进行辊压成形和交联处理，以得到所述胶原基硬脑膜。
[0013]优选地，所述胶原膜的密度为0.02～0.1g/cm3；优选所述第二胶原膜的厚度为0.3～2.0mm，优选所述第二胶原膜的层数为1～8层。
[0014]优选地，所述复合胶原膜层的平均孔径为25～500μm，孔隙率为60～75％，优选所述复合胶原膜层的厚度为0.3～2.0mm。
[0015]优选地，所述胶原基硬脑膜的厚度为0.3～2mm。
[0016]优选地，所述复合胶原膜中I型胶原和矿化胶原颗粒的质量比为100:(0.3～1)。
[0017]优选地，所述矿化胶原颗粒的粒径为200～500μm。
[0018]优选地，所述粘合介质为由I型胶原配制的固含量为0～0.015％的胶原凝胶液；
[0019]所述胶原膜层中任意相邻两层胶原膜之间喷涂粘合介质时所用的喷涂量均相同，优选地，该喷涂量为0.0015～0.0061mL/cm2；
[0020]所述胶原膜层和所述复合胶原膜层复合时，还包括在所述胶原膜层喷涂所述粘合介质；优选地，所述胶原膜层和所述复合胶原膜层复合时喷涂粘合介质所用的喷涂量低于所述胶原膜层中任意相邻两层胶原膜之间喷涂粘合介质时所用的喷涂量；
[0021]在所述胶原膜层喷涂粘合介质时所用的喷涂量为0.00075～0.003mL/cm2。
[0022]优选地，所述胶原膜和所述复合胶原膜层均通过冷冻干燥获得。
[0023]优选地，所述交联处理时所用的交联液浓度为5～50mmol/L，所述交联液中交联剂为1
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二甲氨基丙基)
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乙基碳二亚胺盐酸盐，所述交联液中溶剂为含有70％乙醇的水溶液。
[0024]第二方面，本专利技术提供了上述第一方面所述的胶原基硬脑膜的制备方法，所述制备方法包括：
[0025](1)制备矿化胶原颗粒；
[0026](2)利用I型胶原制备第一胶原膜和第二胶原膜，并利用所述矿化胶原颗粒和所述I型胶原制备复合胶原膜层；所述第一胶原膜与所述第二胶原膜的厚度之比为1:(1.5～2)；
[0027](3)在所述第一胶原膜上喷涂粘合介质并叠加复合至少一层第二胶原膜后，经过辊压得到胶原膜层；所述粘合介质为由I型胶原配制的固含量为0～0.015％的胶原凝胶液；
[0028](4)在所述胶原膜层上复合所述复合胶原膜层，并对复合后的材料依次进行辊压成形和交联处理，得到所述胶原基硬脑膜。
[0029]优选地，所述步骤(4)包括如下子步骤：
[0030](41)对所述复合胶原膜层进行预辊压；所述预辊压的压力为2～10MPa，辊压线速度为25～100cm/min，辊压厚度小于所述复合胶原膜层的厚度；
[0031](42)在所述胶原膜层上喷涂所述粘合介质后，将预辊压的复合胶原膜层复合在所述胶原膜层上；其中，在所述胶原膜层上喷涂粘合介质时所用的喷涂量为0.00075～0.003mL/cm2；
[0032](43)将由所述胶原膜层和所述复合胶原膜层复合后的材料于2～10MPa的压力下
进行辊压；其中，辊压线速度为25～100cm/min，所述辊压的辊压厚度为所述胶原膜层和所述复合胶原膜层厚度之和的35～65％；
[0033](44)将经步骤(43)辊压后的材料置于浓度为5～50mmol/L的交联液中并于
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5～0℃下交联20～60min；所述交联液中交联剂为1
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二甲氨基丙基)
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乙基碳二亚胺盐酸盐，所述交联液中溶剂为含有70％乙醇的水溶液；
[0034](45)将经步骤(44)交联后的材料依次用纯水和所述溶剂进行清洗，然后再本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胶原基硬脑膜，其特征在于，所述胶原基硬脑膜包括朝向脑组织侧的胶原膜层和朝向颅骨侧的复合胶原膜层；所述胶原膜层包括至少两层胶原膜，所述胶原膜由I型胶原构成；其中，所述胶原膜层为由所述至少两层胶原膜经喷涂粘合介质、叠加复合、辊压得到的致密层；所述至少两层胶原膜包括第一胶原膜和至少一层第二胶原膜，且所述第一胶原膜朝向脑组织侧；所述第一胶原膜与所述第二胶原膜的厚度之比为1:(1.5～2)；所述复合胶原膜层由I型胶原和矿化胶原颗粒复合而成，内部为多孔状结构；在将所述胶原膜层和所述复合胶原膜层复合后，还对复合后的材料依次进行辊压成形和交联处理，以得到所述胶原基硬脑膜。2.根据权利要求1所述的胶原基硬脑膜，其特征在于，所述胶原膜的密度为0.02～0.1g/cm3；优选所述第二胶原膜的厚度为0.3～2.0mm，优选所述第二胶原膜的层数为1～8层；和/或所述复合胶原膜层的平均孔径为25～500μm，孔隙率为60～75％，优选所述复合胶原膜层的厚度为0.3～2.0mm；优选地，所述胶原基硬脑膜的厚度为0.3～2mm。3.根据权利要求1所述的胶原基硬脑膜，其特征在于，所述复合胶原膜中I型胶原和矿化胶原颗粒的质量比为100:(0.3～1)；优选地，所述矿化胶原颗粒的粒径为200～500μm；和/或所述粘合介质为由I型胶原配制的固含量为0～0.015％的胶原凝胶液；所述胶原膜层中任意相邻两层胶原膜之间喷涂粘合介质时所用的喷涂量均相同，优选地，该喷涂量为0.0015～0.0061mL/cm2；所述胶原膜层和所述复合胶原膜层复合时，还包括在所述胶原膜层喷涂所述粘合介质；优选地，所述胶原膜层和所述复合胶原膜层复合时喷涂粘合介质所用的喷涂量低于所述胶原膜层中任意相邻两层胶原膜之间喷涂粘合介质时所用的喷涂量；在所述胶原膜层喷涂粘合介质时所用的喷涂量为0.00075～0.003mL/cm2。4.根据权利要求1至3中任一所述的胶原基硬脑膜，其特征在于，所述胶原膜和所述复合胶原膜层均通过冷冻干燥获得；和/或所述交联处理时所用的交联液浓度为5～50mmol/L，所述交联液中交联剂为1
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(3
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二甲氨基丙基)
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乙基碳二亚胺盐酸盐，所述交联液中溶剂为含有70％乙醇的水溶液。5.一种根据权利要求1至4中任一所述的胶原基硬脑膜的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：(1)制备矿化胶原颗粒；(2)利用I型胶原制备第一胶原膜和第二胶原膜，并利用所述矿化胶原颗粒和所述I型胶原制备复合胶原膜层；所述第一胶原膜与所述第二胶原膜的厚度之比为1:(1.5～2)；(3)在所述第一胶原膜上喷涂粘合介质并叠加复合至少一层第二胶原膜后，经过辊压得到胶原膜层；所述粘合介质为由I型胶原配制的固含量为0～0.015％的胶原凝胶液；(4)在所述胶原膜层上复合所述复合胶原膜层，并对复合后的材料依次进行辊压成形和交联处理，得到所述胶原基硬脑膜。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤(4)包括如下子步骤：(41)对所述复合胶原膜层进行预辊压；所述预辊压的压力为2～10MPa，辊压线速度为25～100cm/min，辊压厚度小于所述复合胶原膜层的厚度；(42)在所述胶原膜层上喷涂所述粘合介质后，将预辊压的复合胶原膜层复合在所述胶原膜层上；其中，在所述胶原膜层上喷涂粘合介质时所用的喷涂量为0.00075～0.003mL/cm2；(43)将由所述胶原膜层和所述复合胶原膜层复合后的材料于2～10MPa的压力下进行辊压；其中，辊压线速度为25～100cm/min，所述辊压的辊压厚度为所述胶原膜层和所述复合胶原膜层厚度之和的35～65％；(44)将经步骤(43)辊压后的材料置于浓度为5～50mmol/L的交联液中并于
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5～0℃下交联20～60min；所述交联液中交联剂为1
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二甲氨基丙基)
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乙基碳二亚胺盐酸盐，所述交联液中溶剂为含有70％乙醇的水溶液；(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔云，宋天喜，何志敏，胡艳丽，朱金亮，吴晶晶，胡刚，仇志烨，
申请(专利权)人：山东奥精生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：