用于保护和修复血脑屏障(BBB)的组合物制造技术

本发明专利技术涉及用作药物，特别是用于保护血脑屏障和/或修复和/或恢复血脑屏障的药物组合物。本发明专利技术特别应用于治疗、药物和兽医领域。药物和兽医领域。药物和兽医领域。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于保护和修复血脑屏障(BBB)的组合物


[0001]本专利技术涉及用作药物，特别是用于保护血脑屏障的药物组合物。
[0002]本专利技术还涉及用作药物，特别是用于修复和/或恢复血脑屏障的药物组合物。
[0003]本专利技术涉及用作药物，特别是用于保护和/或修复和/或恢复血脑屏障的药物组合物。
[0004]本专利技术特别应用于治疗、药物和兽医领域。
[0005]在下面的描述中，括号()中的参考数字指向在正文末尾给出的参考文献列表。

技术介绍

[0006]血脑屏障(BBB)，也称为血脑屏障或血脑膜屏障，由脑微血管中的单层内皮细胞组成。这些内皮细胞之间具有紧密连接，因此限制了血液区室和实质区室之间的细胞旁和跨细胞交换。内皮细胞被基底膜、星形细胞足和周细胞包围，从而增强BBB(Sharif等人，2018[16])。脑内皮下面的基底层主动参与BBB的动力学，由3层组成。第一层是由内皮细胞合成的，其特征在于存在层粘连蛋白4和5。第二层特征在于存在层粘连蛋白1和2，由星形胶质细胞合成。第三层特征在于胶原IV的存在，在前两层之间并由两种细胞类型形成。这三层还由不同类型的胶原、糖蛋白和蛋白多糖，特别是硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)组成(Cardoso等人，2010[4])。
[0007]基底层还含有许多蛋白质、金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂，它们在生理和病理条件下参与BBB的动态调节。
[0008]BBB保护神经元免受全身循环中存在的因子并维持中枢神经系统的内部环境，这是良好的突触和神经元功能所必需的(Sharif等人，2018[16])。
[0009]BBB的改变已经在许多脑疾病中报道，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、脑血管意外(CVA)、慢性创伤性脑病以及脑感染(Abdullahi等人，2018[1]；Sweeney等人，2018[19]；Erickson和Banks 2018[5])。在脑肿瘤存在下以及作为放射疗法的一部分的脑照射后，BBB也受损(Katherine Elizabeth Warren.，2018[22])。BBB的破坏允许来源于血液、细胞和微生物病原体的神经毒性剂流入脑中，并且与炎性和免疫反应相关，这可以引发和加剧神经元死亡的若干途径(Sharif等人，2018[16])。
[0010]在现有技术中，存在旨在保护BBB结构成分的治疗方案和/或策略：紧密连接和细胞受体；或对抗其渗透性的原因：炎症；氧化；MMP的激活(Sifat等人，2017[17])。然而，这些治疗方案和/或策略没有表明任何真正的功效和/或显著的治疗效果，特别是对于保护BBB。
[0011]还考虑了用于保护BBB的其它策略。例如，现有技术中专利文件描述靶向细胞信号传导途径分子(δ
‑
PKC)(专利申请US20090062208A1)；转录因子(HMGB1)(申请WO2018207792A1)、S100B蛋白(专利文件CN101632728B)，或甚至与BBB相关的细胞连接(Claudin
‑
5)(专利文件CN105148276B)的方法。然而，迄今为止，这些方法和/或策略都没有导致治疗或临床应用。此外，在现有技术中，没有已知的产品直接用作保护器或促进BBB的恢复。换句话说，目前没有能够保护和/或修复和/或恢复血脑屏障的化合物和/或药物组合
物。
[0012]因此，在现有技术中确实需要找到一种化合物和/或组合物，其使得可以保护BBB，例如免于由于例如脑的病理和/或治疗(例如化疗和/或放疗)引起的损害和/或改变。
[0013]在现有技术中还确实需要找到一种化合物和/或组合物，其使得可以修复例如由于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、脑血管意外(CVA)后、外伤性脑病(例如慢性脑感染，例如病毒性或细菌性脑膜炎引起的BBB的改变和/或损害，由于例如脑肿瘤存在和/或治疗(例如脑的化疗和/或放疗)引起的改变和/或损害。
[0014]在现有技术中还确实需要找到一种化合物和/或组合物，其允许BBB的功能恢复，例如在所述BBB的损害和/或恶化之后。

技术实现思路

[0015]本专利技术目的正是通过提供用于其应用或用作保护和/或修复和/或恢复血脑屏障，优选地其功能性的药物的药物组合物来满足这些需要，所述组合物包含
‑
以下通式(I)的生物相容性聚合物
[0016]AaXxYy(I)
[0017]其中：
[0018]A表示单体，
[0019]X表示R1COOR2基团或
‑
R9(C＝O)R
10
[0020]Y表示对应于下式
‑
R3QSO3R4、
‑
R5NSO3R6、
‑
R7SO3R8中一种的O或N
‑
磺酸根基团，其中：
[0021]R1、R3、R5和R9独立地表示脂族烃链，任选地支化和/或不饱和且其任选地含有一个或多个芳环，除了苄胺和苄胺磺酸盐，R2、R4、R6和R8独立地表示氢原子或M
+
阳离子，且R7和R
10
独立地表示键、任选支化和/或不饱和的脂族烃链，
[0022]a表示单体数，
[0023]x表示单体A被X基团的取代度，
[0024]y表示单体A被Y基团的取代度。
[0025]本专利技术目的正是通过提供用作保护和/或修复和/或恢复血脑屏障，优选地其功能性的药物的药物组合物来满足这些需要，所述组合物包含
[0026]‑
以下通式(I)的生物相容性聚合物
[0027]AaXxYy(I)
[0028]其中：
[0029]A表示单体，
[0030]X表示R1COOR2基团或
‑
R9(C＝O)R
10
[0031]Y表示对应于下式
‑
R3QSO3R4、
‑
R5NSO3R6、
‑
R7SO3R8中一种的O或N
‑
磺酸根基团，其中：
[0032]R1、R3、R5和R9独立地表示脂族烃链，任选地支化和/或不饱和且其任选地含有一个或多个芳环，除了苄胺和苄胺磺酸盐，R2、R4、R6和R8独立地表示氢原子或M
+
阳离子，且R7和R
10
独立地表示键、任选支化和/或不饱和的脂族烃链，
[0033]a表示单体数，
[0034]x表示单体A被X基团的取代度，
[0035]y表示单体A被Y基团的取代度。
[0036]有利地，本专利技术人意外地表明，使用根据本专利技术的生物相容性聚合物有利地使得可以巩固、加强和/或修复血脑屏障(BBB)。
[0037]特别地，本专利技术人意外地表明，当血脑屏障(BBB)被改变时，例如出现炎症和/或损害和/或本领域技术人员已知的任何改变，无论其原因或来源如何，使用本专利技术的生物相容性聚合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其用作保护和/或修复/恢复血脑屏障的药物，所述组合物包含：
‑
以下通式(I)的生物相容性聚合物AaXxYy
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(I)其中：A表示单体，X表示R1COOR2基团或
‑
R9(C＝O)R
10
Y表示对应于下式
‑
R3QSO3R4、
‑
R5NSO3R6、
‑
R7SO3R8中一种的O或N
‑
磺酸根基团，其中：R1、R3、R5和R9独立地表示脂族烃链，任选地支化和/或不饱和且其任选地含有一个或多个芳环，除了苄胺和苄胺磺酸盐，R2、R4、R6和R8独立地表示氢原子或M
+
阳离子，且R7和R
10
独立地表示键、任选支化和/或不饱和的脂族烃链，a表示单体数，x表示单体A被X基团的取代度，y表示单体A被Y基团的取代度。2.根据权利要求1所述使用的组合物，其中所述组合物还包含透明质酸。3.根据权利要求1或2所述使用的组合物，其中所述相同或不同的单体A选自糖、酯、醇、氨基酸、核苷酸、核酸、蛋白质或其衍生物。4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的组合物，其中所述相同或不同的单体A选自糖或其衍生物。5.根据权利要求1或2所述使用的组合物，其中所述单体数“a”使得所述式(I)聚合物的质量大于或等于2,000道尔顿。6.根据权利要求1至3中任一项所述使用的组合物，其中x为10％至150％。7.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述取代度“y”为10％至170％。8.根据前述权利要求中任一项所述使用的组合物，其中所述生物相容性聚合物还包含不同于X和Y的化学Z官能团，其能够赋予所述聚合物额外的生物或物理化学特性。9.根据权利要求8所述使用的组合物，其中由“z”表示的所有单体A被Z基...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼斯，
申请(专利权)人：国家科学研究中心卡昂大学丹尼斯，
类型：发明
国别省市：