用于治疗炎性皮肤病的局部组合物和方法技术

本文描述了用于治疗皮肤疾患、小病或疾病，诸如自身炎性皮肤疾病，诸如银屑病、皮炎、坏疽性脓皮病、掌跖脓疱病、结节性痒疹和/或化脓性汗腺炎的组合物和方法。该组合物包含调节芳香烃受体的药剂，特别是激动受体的药剂。在一个实施方案中，所述药剂是靛青或靛青的衍生物，诸如靛玉红。诸如靛玉红。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎性皮肤病的局部组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年10月22日提交的美国临时申请第62/924,611号和2019年4月17日提交的美国临时申请第62/835,451号的权益，所述申请均通过引用以其整体并入本文。


[0003]本文描述的主题涉及用于治疗患有炎性皮肤病的受试者的组合物和方法。
技术背景
[0004]许多炎性疾病深深影响患者的生活，并在皮肤和/或粘膜中有表现。这些疾病中的许多是靶向自身蛋白质或共生微生物群的自身炎症。这些疾病包括但不限于银屑病(Ps)、特应性皮炎(AD)、接触性皮炎、化脓汗腺炎(HS)、坏疽性脓皮病(PG)、斯威特综合征(Sweet
’
s syndrome)、PSTPIP
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1基因中的突变(PAPA综合征、PAPSH综合征和PASH综合征)、白塞氏病、大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、寻常型天疱疮、皮肤克罗恩病、合征、系统性红斑狼疮、结节性痒疹(PN)、慢性苔藓样糠疹、掌跖脓疱病(PPP)、坏疽性脓皮病(PG)和红皮病(erythoderma)。在许多情况下，这些疾病的病理生理学未被很好地理解，限制了合理的治疗方法。有趣的是，这些疾病中的许多与类风湿性关节炎和炎症性肠病诸如溃疡性结肠炎或克罗恩病相关，并且可能共有以Th17型反应以及浸润淋巴细胞和嗜中性粒细胞为特征的潜在病理生理学。
[0005]例如，HS是一种慢性滤泡闭塞性疾病，其涉及具有顶泌腺的皮肤的毛囊皮脂腺单位的滤泡部分。患者可出现复发性结节、窦道形成、脓肿和/或瘢痕形成。所述疾病可出现在任何有顶泌腺或毛囊的地方，包括腋下、腹股沟、臀部和乳房下。症状可包括充满脓液的丘疹、囊肿或结节，其可能会疼痛，并经常散发出难闻的气味。HS是无法治愈的慢性病，其对生活质量有严重的负面影响。
[0006]芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor，AhR)激动剂已在临床上用于治疗自身炎性疾病，包括溃疡性结肠炎、多发性硬化、特应性皮炎和银屑病。AhR激动剂包括例如化合物诸如靛青和靛青衍生物，包括靛玉红、甲异靛(meisoindigo)、natura
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α(糖基化异靛青)；临床阶段药物，诸如本维莫德、利诺胺(罗喹美克)和拉喹莫德；监管机构批准的药物，诸如伊曲康唑、酮康唑、奥美拉唑和来氟米特；天然存在的化合物，诸如FICZ(5,11
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二氢
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吲哚并[3,2
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b]咔唑
‑6‑
甲醛、6
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甲酰基吲哚并[3,2
‑
b]咔唑)和吲哚衍生物；和多环芳香烃(polyaromatic hydrocarbons)，诸例如2,3,7,8
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四氯二苯并
‑
对
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二噁英(TCDD)、煤焦油、精制煤焦油和烟草燃烧的成分。除了银屑病和特应性皮炎，临床上还没有使用AhR激动剂来治疗皮肤中出现的自身炎症性疾病。
[0007]专利技术简述
[0008]下面描述和说明的以下方面及其实施方案是示例性和说明性的，而不是对范围的限制。
[0009]一方面，提供了局部组合物，其包油质化合物、溶剂和约0.001
‑
0.3重量％的靛玉
红。
[0010]在一些实施方案中，所述组合物任选包含蜡，并且在一个实施方案中，所述蜡是非天然存在的蜡。在一些实施方案中，当存在蜡时，蜡以约12
‑
60重量％的含量存在于所述组合物中。在一些实施方案中，蜡在室温(约25℃)下是固体。示例性蜡包括蜂蜡、石蜡、鲸蜡醇和羊毛脂。
[0011]在一个实施方案中，所述油质化合物在室温(约25℃)下是液体。在一个实施方案中，所述油质化合物以约8
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90重量％、10
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80重量％、10
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65重量％、15
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80重量％或20
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65重量％的含量存天于所述组合物中。在一些实施方案中，所述油质化合物是具有至少约8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个或20个碳原子的合成化合物。在一个实施方案中，所述油质化合物是油酸，癸二酸二乙酯。在其它实施方案中，所述油质化合物是植物基油，诸如橄榄油或蓖麻油。在其它实施方案中，所述油质化合物是石油基油，例如矿物油。
[0012]在一个实施方案中，所述溶剂是非质子溶剂(aprotic solvent)。在另一个实施方案中，所述溶剂的分子量小于约100g/mol。在一些实施方案中，所述溶剂以约2.5
‑
35重量％或5
‑
35重量％存在于所述组合物中。在其它实施方案中，所述溶剂是非油质的。
[0013]在另一个实施方案中，所述溶剂选自二甲基亚砜、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甘醇单乙醚、肉豆蔻酸异丙酯、甘油和/或丙二醇。在另一个实施方案中，所述溶剂是选自二甲基亚砜、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甘醇单乙醚和肉豆蔻酸异丙酯的非质子溶剂。在另一个实施方案中，所述溶剂选自甘油和丙二醇。
[0014]在其它实施方案中，所述溶剂是两种或更多种溶剂。在一些实施方案中，所述两种或更多种溶剂是或者包括丙二醇和二甲基亚砜。
[0015]在其它实施方案中，所述组合物还包含表面活性剂、增稠剂或两者。
[0016]在一些实施方案中，所述s靛玉红是合成的靛玉红。在一些实施方案中是，合成的靛玉红基本上不含杂质，诸如靛青、色胺酮(Tryptanthrin)和青黛酮(qingdianone)。在一个实施方案中，所述合成的靛玉红包含少于约0.1重量％的靛青、色胺酮和青黛酮。
[0017]在其它实施方案中，当组合物在体外或体内以10mg/cm2局部施用于人皮肤时，提供以下的一种或多种：(i)靛玉红的非治疗性的全身性血液水平，(ii)当施用于皮肤24小时时，超过约14.7ng/cm2的靛玉红进入表皮，(iii)当施用于皮肤24小时时，超过约16.9ng/cm2的靛玉红进入真皮；和(iv)相对于缺少合成靛玉红的相同组合物，皮肤中CYP1A1的上调超过100倍。
[0018]另一方面，提供了局部组合物，其包含大于约0.01重量％且等于或小于0.2重量％的量的合成靛玉红，以及形成软膏的药学上可接受的载体，其中靛玉红基本上完全溶解在软膏中。在一个实施方案中，合成靛玉红包含少于0.1重量％的靛青、色胺酮和青黛酮，并且在其它实施方案中，以10mg/cm2在体外或体内局部施用于人皮肤时，该组合物提供了以下的一种或多种：(i)靛玉红的非治疗性的全身性血液水平，(ii)当施用于皮肤上24小时时，超过约14.7ng/cm2的靛玉红进入表皮，(iii)当施用于皮肤上24小时时，超过约16.9ng/cm2的靛玉红进入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种局部组合物，其包含：油质化合物、溶剂和约0.001重量％至0.3重量％的靛玉红。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含非天然存在的蜡。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述蜡以约12重量％至60重量％的量存在于所述组合物中。4.根据权利要求2或权利要求3所述的组合物，其中所述蜡在室温(约25℃)下是固体。5.根据权利要求2
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4中任一项所述的组合物，其中所述蜡选自蜂蜡、石蜡、鲸蜡醇和羊毛脂。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的组合物，其中所述油质化合物在室温(约25℃)下是液体。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的组合物，其中所述油质化合物以约8
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90重量％，或约15
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80重量％，或约20
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65重量％存在于所述组合物中。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的组合物，其中所述溶剂是非质子溶剂。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的组合物，其中所述溶剂的分子量小于约100g/mol。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的组合物，其中所述溶剂以约2.5
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35重量％存在于所述组合物中。11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述溶剂选自二甲基亚砜、N
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甲基
‑2‑
吡咯烷酮、二甘醇单乙醚、肉豆蔻酸异丙酯、甘油和/或丙二醇。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的组合物，其中所述溶剂是两种或更多种溶剂。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述两种或更多种溶剂选自丙二醇、二甲基亚砜、肉豆蔻酸异丙酯和N
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甲基
‑2‑
吡咯烷酮。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的组合物，其还包含表面活性剂、增稠剂或两者。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的组合物，其中所述靛玉红是合成靛玉红。16.一种局部组合物，其包含：以大于约0.01重量％且等于或小于0.2重量％的量存在的合成靛玉红，和形成软膏...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：阿佐拉治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：