【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于免疫疗法的工程化自然杀伤细胞和工程化T细胞的组合
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年6月4日提交的美国临时专利申请号62/857,167和于2019年12月4日提交的美国临时专利申请号62/943,697的优先权的权益,它们各自的全部内容都通过引用并入本文。
[0003]本文公开的若干实施方案涉及包含用于癌症免疫疗法的遗传工程化细胞,尤其是工程化免疫细胞类型的组合的方法和组合。在若干实施方案中,本公开涉及经工程化改造以表达嵌合抗原受体的细胞。在若干实施方案中,当细胞用于癌症免疫疗法时,进行进一步的工程化改造以增强功效和/或减少潜在的副作用。
技术介绍
[0004]随着对各种癌症以及癌性细胞具有哪些可以用于特异性区分该细胞与健康细胞的特征的进一步了解,正在开发利用癌性细胞的独特特征的治疗剂。采用工程化免疫细胞的免疫疗法是治疗癌症的一种方案。
[0005]通过引用并入ASCII文本文件中的材料
[0006]本申请通过引用并入了含在与本申请同时提交的以下ASCII文本文件中的序列表:文件名:NKT043WO_ST25.txt;创建于2020年6月1日,大小为327KB。
技术实现思路
[0007]在疾病治疗中,免疫疗法代表一种新的技术进步,其中免疫细胞经工程化改造以表达某些靶向和/或效应分子,这些分子特异性地识别患病或受损细胞并对其起反应。与所有细胞都受到影响的更传统的方法(如化学疗法)相反,这代表一种有希望的进展,至少部分地是由于具有特异性地靶向患 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于癌症免疫疗法的遗传工程化自然杀伤(NK)细胞群体,其包含:多个NK细胞,其中所述多个NK细胞经工程化改造以表达包含细胞外配体结合域、跨膜域和细胞毒性信号传导复合物的细胞毒性受体,其中所述细胞毒性信号传导复合物包含OX
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40亚域和CD3ζ亚域,其中所述NK细胞经工程化改造以表达膜结合型IL
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15,其中与非工程化NK细胞相比,所述NK细胞经遗传编辑以表达减少水平的由CISH基因编码的细胞因子诱导型含SH2(CIS)蛋白,其中通过对CISH基因进行编辑对减少的CIS表达进行工程化改造,并且其中与表达天然水平的CIS的NK细胞相比,所述遗传工程化NK细胞表现出增强的扩增能力、增强的对靶细胞的细胞毒性和增强的持久性中的一种或多种。2.权利要求1所述的遗传工程化NK细胞群体,其中所述细胞外配体结合域包含针对选自下组的肿瘤标志物的受体,所述组由以下各项组成:MICA、MICB、ULBP1、ULBP2、ULBP3、ULBP4、ULBP5和ULBP6。3.权利要求1所述的遗传工程化NK细胞群体,其中由所述NK细胞表达的所述细胞毒性受体包含:(i)NKG2D配体结合域;(ii)CD8跨膜域;以及(iii)包含OX40共刺激亚域和CD3z共刺激亚域的信号传导复合物。4.权利要求1所述的遗传工程化NK细胞群体,其中所述细胞毒性受体由与SEQ ID NO:145具有至少95%序列同一性的多核苷酸编码。5.权利要求1所述的遗传工程化NK细胞群体,其中所述细胞毒性受体与SEQ ID NO:174具有至少95%序列同一性。6.权利要求1所述的遗传工程化NK细胞群体,其中由所述NK细胞表达的所述细胞毒性受体包含嵌合抗原受体(CAR),所述嵌合抗原受体包含:(i)包含抗CD19抗体片段的肿瘤结合域;(ii)CD8跨膜域;以及(iii)包含OX40共刺激亚域和CD3z共刺激亚域的信号传导复合物。7.权利要求6所述的遗传工程化NK细胞群体,其中所述抗CD19抗体包含单链可变片段(scFv)的可变重(VH)域和scFv的可变轻(VL)域,其中所述VH域包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列,并且其中编码的VL域包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列。8.权利要求7所述的遗传工程化NK细胞群体,其中由所述T细胞表达的所述CAR与SEQ ID NO:178中所阐述的氨基酸序列具有至少95%序列同一性。9.权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞,其中与非工程化NK细胞相比,CIS的表达实质性减少。10.权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞,其中所述NK细胞不表达可检测水平的CIS蛋白。11.权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞,其中与非工程化NK细胞相比,所述NK细胞进一步经遗传工程化改造以表达减少水平的转化生长因子β受体(TGFBR)。12.权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞,其中与非工程化NK细胞相比,所述NK细胞进一步经遗传编辑以表达减少水平的β
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2微球蛋白(B2M)。13.权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞,其中与非工程化NK细胞相比,所
述NK细胞进一步经遗传编辑以表达减少水平的CIITA(II类主要组织相容性复合物反式激活因子)。14.权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞,其中与非工程化NK细胞相比,所述NK细胞进一步经遗传编辑以表达减少水平的自然杀伤组2成员A(NKG2A)受体。15.权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞,其中与非工程化NK细胞相比,所述NK细胞进一步经遗传编辑以表达减少水平的由CBLB基因编码的Cbl原致癌基因B蛋白。16.权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞,其中与非工程化NK细胞相比,所述NK细胞进一步经遗传编辑以表达减少水平的由TRIM29基因编码的含三联基序蛋白29蛋白。17.权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞,其中与非工程化NK细胞相比,所述NK细胞进一步经遗传编辑以表达减少水平的由SOCS2基因编码的细胞因子信号传导抑制因子2蛋白。18.权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞,其中所述NK细胞进一步经遗传编辑以表达CD47。19.权利要求1至8所述的遗传工程化NK细胞,其中所述NK细胞进一步经遗传工程化改造以表达HLA
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E。20.权利要求1至8所述的遗传工程化NK细胞,其中所述NK细胞进一步经遗传编辑以破坏所述NK细胞的至少一种免疫检查点蛋白的表达。21.权利要求20所述的遗传工程化NK细胞,其中所述至少一种免疫检查点蛋白选自CTLA4、PD
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1、淋巴细胞活化基因(LAG
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3)、NKG2A受体、KIR2DL
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1、KIR2DL
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2、KIR2DL
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3、KIR2DS
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1和/或KIR2DA
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2及其组合。22.根据权利要求1至8中任一项所述的遗传工程化NK细胞群体,其进一步包含遗传工程化T细胞群体,其中所述T细胞群体基本上是非同种异体反应性的,其中所述非同种异体反应性T细胞包含T细胞受体(TCR)的至少一个经遗传编辑的亚单位,使得所述非同种异体反应性T细胞对受者受试者的细胞不表现出同种异体反应性效应,其中所述T细胞群体经工程化改造以表达针对肿瘤标志物的嵌合抗原受体(CAR),其中所述肿瘤标志物选自下组,所述组由以下各项组成:CD19、CD123、CD70、Her2、间皮素、密蛋白6、BCMA、PD
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L1、EGFR及其组合。23.权利要求22所述的遗传工程化NK细胞群体,其中由所述T细胞表达的所述CAR针对CD19。24.权利要求22所述的遗传工程化NK细胞群体,其中由所述T细胞表达的所述CAR与SEQ ID NO:178中所阐述的氨基酸序列具有至少95%序列同一性。25.权利要求22所述的遗传工程化NK细胞群体,其中修饰的T细胞的TCR亚单位是TCRα。26.权利要求22所述的遗传工程化NK细胞群体,其中对所述T细胞的所述TCR的修饰导致至少90%的所述T细胞群体不表达可检测水平的所述TCR。27.权利要求22所述的遗传工程化NK细胞群体,其中所述T细胞进一步经遗传编辑以与非工程化T细胞相比减少CIS、TGFBR、B2M和CIITA中的一种或多种的表达,或者以表达CD47或HLA
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E。
28.权利要求22所述的遗传工程化NK细胞群体,其中与非工程化T细胞相比,所述T细胞进一步经遗传编辑以减少TRIM29和SOCS2中的一种或多种的表达。29.权利要求22所述的遗传工程化NK细胞群体,其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员:JB特雷格,LG布伦,C郭,黎广南,刘道峰,I陈,
申请(专利权)人:恩卡尔塔公司,
类型:发明
国别省市:
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