用于MRI的压缩固体组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种用于MRI的压缩固体组合物、其制备和其用于制备口服溶液的用途，所述压缩固体组合物包含生理学上可接受的锰(II)化合物。化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于MRI的压缩固体组合物


[0001]本专利技术涉及一种用于磁共振成像(MRI)的压缩固体组合物、其制备和其用于制备口服溶液的用途，所述组合物包含生理学上可接受的锰(II)化合物。

技术介绍

[0002]锰是地球上最丰富的金属之一，并且是100多种不同矿物的组分。除了是与体内代谢过程相关的必需微量元素外，锰还是一种顺磁性金属，其在T1加权(T1
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w)磁共振成像(MRI)方面具有类似于钆的特征。呈氯化锰(II)四水合物的形式的锰是指示用于肝胆MRI的靶向口服造影剂Mangoral中的活性物质。在生理环境下，锰在口服摄入后从肠道吸收较差，但是通过使用特定的吸收促进剂(L
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丙氨酸和维生素D3)，可以在肝脏中获得足够高的浓度以便实现显著的信号增强效果。在肝脏中，锰暴露于非常高的首过效应，高达98％，这防止所述金属达到全身循环，从而减少全身副作用的数量。锰是毒性最小的微量元素之一，并且由于其良好的安全特征，对于未来经受肝脏MRI评价的患者来说，特别是对于患有严重肾功能不全或急性肾损伤的患者来说，它可能是基于钆的造影剂的有吸引力的替代品。
[0003]肝转移瘤是最常见类型的恶性局灶性肝病变。转移至肝脏通常发生在进行性癌症疾病中，并且与存活率显著降低相关。事实上，肝脏是最常见的转移部位之一，并且通常是第一转移部位。所有患有结直肠癌的患者中约有70％将在其一生中的某个时间点患上肝转移瘤，并且其中三分之一将具有仅局限于肝脏的转移瘤。肝转移瘤的早期检测和定位对于优化患者管理至关重要。r/>[0004]Mangoral是世界上首个获得FDA的罕见病药物认定(Orphan Drug Designation)的用于患者的肝脏MRI的造影剂，其中所述患者在医学上可能不建议使用基于钆的造影剂或者不能施用基于钆的造影剂。
[0005]Mangoral是口服施用的，并且由锰与增加小肠中锰吸收(这是锰高量摄入肝组织中的先决条件)的吸收促进剂的组合组成，所述锰高量摄入肝组织中是获得高成像质量的最佳条件。锰是一种天然微量元素，并且从胃肠道吸收后，其被肝细胞有效吸收。由于锰在肝细胞中的保留及其顺磁特性，造影剂在MR成像中明显增强了肝组织，而肝转移瘤不会积累锰。因此，针对MR图像上增强的肝组织，肝转移瘤将变得清晰可检测的。
[0006]目前，Mangoral以两室粉末配制品提供，其中锰盐在一个小袋中，并且一种或多种吸收促进剂在单独的小袋中，因为所述粉末被认为是不相容的。然后将两个小袋排空到一杯水中以提供口服MRI溶液。
[0007]虽然两室配制品表现良好，但是包含Mangoral的活性成分的压缩固体组合物将使患者易于处理压缩固体组合物，并且将潜在地允许居家施用，同时造影组合物的不正确给药的风险较低，并且从而减少与MRI相关的住院时间。因此，本领域中需要提供Mangoral的单室配制品，特别是呈压缩固体组合物的形式。

技术实现思路

[0008]本专利技术的诸位专利技术人发现，Mangoral的活性成分可以以适用于制备口服溶液的用于MRI的压缩固体组合物被制备在单室配制品中。通过在低相对湿度(rH)(诸如低于25％rH)下制备压缩固体组合物并且通过仔细选择具有低吸湿性的水溶性赋形剂，本专利技术的诸位专利技术人成功地制备了包含氯化锰(II)的水溶性片剂和泡腾片。
[0009]在第一方面，提供了一种磁共振成像(MRI)造影组合物，所述组合物包含：生理学上可接受的锰(II)化合物、一种或多种吸收促进剂和一种或多种水溶性赋形剂，其中所述压缩固体组合物是适用于制备口服溶液的压缩固体组合物。
[0010]在第二方面，提供了一种用于制备如本文所定义的压缩固体组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
[0011]a.提供任选地呈颗粒的生理学上可接受的锰(II)化合物，并且任选地干燥所述生理学上可接受的锰(II)化合物；
[0012]b.提供一种或多种吸收促进剂；
[0013]c.提供允许压缩的一种或多种水溶性赋形剂；
[0014]d.将所述生理学上可接受的锰(II)化合物与所述一种或多种吸收促进剂和所述一种或多种水溶性赋形剂混合以提供水溶性混合物；以及
[0015]e.将所述水溶性混合物压缩以提供如本文所定义的压缩固体组合物。
[0016]在第三方面，提供了一种通过本文所定义的方法制备的压缩固体组合物。
[0017]在第四方面，提供了一种用于制备口服MRI溶液的方法，所述方法包括：
[0018]a.提供如本文所定义的压缩固体组合物，
[0019]b.提供适量的水，以及
[0020]c.将所述压缩固体组合物添加到所述水中，
[0021]从而形成所述口服MRI溶液。
附图说明
[0022]图1：温度对泡腾片的影响(水体积200ml)。泡腾片迅速崩解，并且溶解时间随温度升高而减少。
[0023]图2：分别对于泡腾片和两室粉末配制品，在不同体积的水下崩解为澄清溶液的时间(在20℃下)。与两室粉末配制品相比，泡腾片显示出显著更快并且因此更优的溶解度和崩解速率。
[0024]图3：对已经放入(A)泡腾片或(B)两室粉末配制品的一杯水进行目视检查。(A)泡腾片在5分钟后提供没有任何沉淀的澄清溶液；(B)两室粉末配制品在5分钟后提供具有沉淀物的澄清溶液。
[0025]定义
[0026]术语“水溶性”在本文中用于描述在室温(诸如约25℃)下溶解于水的化合物。水溶解度的程度范围广泛，从无限溶解(无限制)(完全混溶)(诸如乙醇在水中)至难溶(诸如氯化银在水中)。术语“不溶性”通常适用于难溶或极难溶的化合物。
[0027]术语“水不溶性”在本文中用于描述在室温(诸如约25℃)下不溶于水的化合物。
[0028]许多其他描述性术语也用于定量给定溶质(即经受溶解过程的化合物)的溶解度
程度：
[0029][0030]给定溶质的水溶解度典型地取决于温度。根据溶质的性质，溶解度可能会随温度升高或降低。对于大多数固体和液体，它们在水中的溶解度随温度而增加。
[0031]术语“在冷水中的溶解度差”在本文中用于描述在诸如在约2℃至约15℃之间的冷水(诸如一杯水)中不完全溶解的化合物。
[0032]术语“缓慢溶解”和“非常缓慢地溶解”在本文中用于描述在水中具有低溶解速率的化合物。在本专利技术的背景下的“低速率”意指不允许化合物在8分钟或更短的时间内完全溶解在水(诸如一杯水)中的任何速率。
[0033]术语“吸湿性”在本文中用于描述这样的化合物，其在40％与60％之间的相对湿度(rH)下通过吸收、吸附或这两种过程的组合吸附水达到任何显著的程度，诸如达到其中所述化合物的质量和/或体积在一段时间内(诸如约1小时后)增加约5％或更多的程度。
[0034]术语“相对湿度”或“rH”是指在给定温度下水蒸气的分压与水的平衡蒸气压的百分比比率。
[0035]术语“非吸湿性水溶性”本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种压缩固体MRI组合物，所述组合物包含：生理学上可接受的锰(II)化合物、一种或多种吸收促进剂和一种或多种水溶性赋形剂，其中所述压缩固体MRI组合物用于制备适用于磁共振成像(MRI)的口服溶液。2.根据权利要求1所述的压缩固体MRI组合物，其中所述一种或多种水溶性赋形剂是非吸湿性水溶性赋形剂。3.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述一种或多种水溶性赋形剂选自：非吸湿性填充剂、非吸湿性结合剂、非吸湿性崩解剂和非吸湿性润滑剂。4.根据权利要求3所述的压缩固体MRI组合物，其中所述非吸湿性填充剂选自：异麦芽酮糖醇；乳糖，诸如喷雾干燥的乳糖、α
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乳糖或β
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乳糖；麦芽糖醇；麦芽糖；和甘露糖醇。5.根据权利要求3所述的压缩固体MRI组合物，其中所述非吸湿性结合剂选自：羟乙基甲基纤维素、麦芽糖、聚维酮和糊精。6.根据权利要求3所述的压缩固体MRI组合物，其中所述非吸湿性崩解剂是聚维酮。7.根据权利要求3所述的压缩固体MRI组合物，其中所述非吸湿性润滑剂选自：聚乙二醇6000和苯甲酸钠。8.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的吸湿性填充剂：右旋糖混合制剂、右旋糖、果糖、羟丙甲纤维素、麦芽糖糊精、蔗糖、山梨糖醇和木糖醇。9.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的水不溶性填充剂：碳酸钙；磷酸钙，诸如碱性磷酸钙、磷酸氢钙或磷酸二钙；硅酸钙；纤维素粉末；乙酸纤维素；碳酸镁；氧化镁；中链甘油三酯；微晶纤维素；硅化微晶纤维素；聚甲基丙烯酸酯；淀粉；硫酸钙；和预糊化淀粉。10.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的水难溶性结合剂：阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、预糊化淀粉、菊粉、琼脂、明胶、淀粉、海藻酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、氢化植物油、硅酸镁铝、微晶纤维素和聚甲基丙烯酸酯。11.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，所述组合物进一步包含水不溶性崩解剂。12.根据权利要求11所述的压缩固体MRI组合物，其中所述水不溶性崩解剂选自：羧甲基纤维素钙；交联羧甲基纤维素钠；和交聚维酮。13.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的吸湿性崩解剂：羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。14.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的吸湿性润滑剂：泊洛沙姆和聚乙二醇4000。15.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物不包含选自以下的水不溶性润滑剂：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸镁、中链甘油三酯、棕榈酸、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。16.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物是无机阴离子或有机阴离子的盐。
17.根据权利要求16所述的压缩固体MRI组合物，其中所述无机阴离子选自氯离子、氟离子、溴离子、碘离子、硫酸根和磷酸根。18.根据权利要求16所述的压缩固体MRI组合物，其中所述有机阴离子选自：抗坏血酸根、曲酸根、水杨酸根和葡糖酸根。19.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物选自：硫酸锰(II)、葡糖酸锰(II)、无水氯化锰(II)、氯化锰(II)二水合物、氯化锰(II)四水合物及其组合。20.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述生理学上可接受的锰(II)化合物是氯化锰(II)四水合物。21.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述一种或多种吸收促进剂选自：蛋白氨基酸和维生素D。22.根据权利要求21所述的压缩固体MRI组合物，其中所述蛋白氨基酸选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸和组氨酸。23.根据权利要求21所述的压缩固体MRI组合物，其中所述蛋白氨基酸是中性氨基酸。24.根据权利要求21至23中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述蛋白氨基酸是L
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丙氨酸。25.根据权利要求21所述的压缩固体MRI组合物，其中所述维生素D是维生素D3。26.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，所述组合物包含两种吸收促进剂。27.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述两种吸收促进剂是L
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丙氨酸和维生素D3。28.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物包含在0.5g与1.2g之间的氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐。29.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物包含在0.6g与1g之间，诸如在0.65g与0.95g之间、诸如在0.70g与0.90g之间、诸如在0.75g与0.85g之间、诸如0.80g的氯化锰(II)四水合物。30.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物包含0.8g氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的任何相应的锰(II)盐。31.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物包含0.8g氯化锰(II)四水合物或等摩尔量的相应的无水物或二水合物。32.根据前述权利要求中任一项所述的压缩固体MRI组合物，其中所述压缩固体MRI组合物包含在0.25g与0.75g之间，诸如在0.30g与0.70g之间、诸如在0.35g与0.65g之间、诸如在0.40g与0.60g之间、诸如在0.45g与0...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：阿塞里亚制药公司，
类型：发明
国别省市：