抗TREM-1抗体及其用途制造技术

本文提供了鉴定适合用抗TREM

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TREM
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1抗体及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本PCT申请要求2019年7月15日提交的美国临时申请号62/874,318的优先权权益，该临时申请以引用的方式整体并入本文。
[0003]通过EFS
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WEB以电子方式提交的序列表的引用
[0004]在与本申请一起提交的ASCII文本文件(文件名：3338_1380000_SeqListing.txt；大小：486,499字节；创建日期：2019年7月14日)中以电子方式提交的序列表的内容以引用的方式整体并入本文。

技术介绍

[0005]TREM
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1是一种在单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞上表达的活化性受体。TREM
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1通过与其天然配体肽聚糖识别蛋白1(PGLYRP1)结合，可以帮助活化这些细胞，从而产生细胞因子和其他驱动炎症的介质。因此，TREM
‑
1mRNA和蛋白质表达在很多炎性疾病(包括炎性肠病(IBD))中上调，并且TREM
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1阳性细胞在炎症部位积聚，这与疾病严重度相关。参见Bouchon等人,Nature 410:1103
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1107(2001)；和Schenk等人,Clin Invest 117:3097
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3106(2007)。
[0006]炎性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD))是胃肠道的慢性障碍，其特征在于肠或结肠的炎症。IBD的症状可以有所不同，但是通常包括腹部绞痛、持续性腹泻和结肠直肠出血。IBD可以使人虚弱，如果不及时治疗，可能会出现危及生命的并发症。
[0007]IBD没有已知的治愈方法。目前的治疗选择包括药物(例如，抗炎剂、免疫抑制剂和抗生素)、营养补充物和手术。虽然此类治疗可以减轻疾病的体征和症状，但是它们通常具有有限的功效和/或不良副作用。参见，例如，Martinez
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Montiel,M.P.等人,Clin Exp Gastroenterol 8:257
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269(2015)；Cunliffe,R.N.等人,Aliment Pharmacol Ther 16(4):647
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662(2002)。此外，IBD难以诊断，并且可用的诊断方法(例如，血液/粪便测试、X射线、内窥镜检查(例如，结肠镜检查)和/或组织活检)通常非常具有侵入性。因此，IBD在世界范围内仍然是主要医学挑战，并且仍然需要更安全和更有效的新治疗和/或诊断选择。

技术实现思路

[0008]本文提供了一种鉴定患有适合用拮抗性抗TREM
‑
1抗体治疗的疾病或障碍的受试者的方法。在某些实施方案中，所述方法包括测量受试者的样品中的TREM
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1相关基因的表达水平，其中所述TREM
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1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim
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2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N
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乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基
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CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分
子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。
[0009]在一些实施方案中，所述方法还包括将治疗有效剂量的所述拮抗性抗TREM
‑
1抗体施用于与参照相比表现出所述TREM
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1相关基因的表达水平增加的受试者，其中所述参照包括未患有所述疾病或障碍的受试者(例如，健康受试者)。
[0010]本文还提供了一种治疗有需要的受试者的疾病或障碍的方法，包括将治疗有效剂量的拮抗性抗TREM
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1抗体施用于所述受试者，其中所述受试者表现出TREM
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1相关基因的表达水平增加，其中所述TREM
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1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim
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2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N
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乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基
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CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。
[0011]在一些实施方案中，所述受试者此前用所述疾病或障碍的护理治疗标准进行治疗并且对所述治疗无应答。
[0012]在一些实施方案中，所述护理治疗标准包括抗TNF
‑
α抗体。在某些实施方案中，所述抗TNF
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α抗体包括英夫利昔单抗塞妥珠单抗聚乙二醇依那西普阿达木单抗戈利木单抗或它们的组合。
[0013]本公开还提供了一种鉴定对疾病或障碍的护理治疗标准的无应答者的方法，包括测量已接受所述护理治疗标准的受试者的样品中的TREM
‑
1相关基因的表达水平，其中所述受试者表现出所述TREM
‑
1相关基因的表达水平增加，并且其中所述TREM
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1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim
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2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N
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乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基
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CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的疾病或障碍的方法，包括将治疗有效剂量的拮抗性抗TREM
‑
1抗体施用于所述受试者，其中所述受试者表现出TREM
‑
1相关基因的表达水平增加，其中所述TREM
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1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim
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2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N
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乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基
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CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者此前用所述疾病或障碍的护理治疗标准进行治疗并且对所述治疗无应答，优选地其中所述护理治疗标准包括抗TNF
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α抗体，优选地其中所述抗TNF
‑
α抗体包括英夫利昔单抗塞妥珠单抗聚乙二醇依那西普阿达木单抗戈利木单抗或它们的组合。3.一种鉴定患有适合用拮抗性抗TREM
‑
1抗体治疗的疾病或障碍的受试者的方法，包括测量所述受试者的样品中的TREM
‑
1相关基因的表达水平，其中所述TREM
‑
1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim
‑
2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N
‑
乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基
‑
CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。4.如权利要求3所述的方法，还包括将治疗有效剂量的所述拮抗性抗TREM
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1抗体施用于与参照相比表现出所述TREM
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1相关基因的表达水平增加的受试者，其中所述参照包括未患有所述疾病或障碍的受试者(例如，健康受试者)。5.一种鉴定对疾病或障碍的护理治疗标准的无应答者的方法，包括测量已接受所述护理治疗标准的受试者的样品中的TREM
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1相关基因的表达水平，优选地其中所述护理治疗标准包括抗TNF
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α抗体(例如，α抗体(例如，)，其中所述受试者表现出所述TREM
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1相关基因的表达水平增加，并且其中所述TREM
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1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim
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2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N
‑
乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基
‑
CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；
含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合。6.如权利要求5所述的方法，还包括将另外的治疗剂施用于已经被鉴定为对所述护理治疗标准的无应答者的受试者，优选地其中所述另外的治疗剂包括拮抗性抗TREM
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1抗体。7.一种确定拮抗性抗TREM
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1抗体在治疗有需要的受试者的疾病或障碍中的功效的方法，包括将所述拮抗性抗TREM
‑
1抗体施用于所述受试者，以及测量所述受试者的样品中的TREM
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1相关基因的表达水平，其中所述受试者在所述施用后表现出所述TREM
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1相关基因的表达水平减少，其中所述TREM
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1相关基因包括烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)；脱氢酶/还原酶9(DHRS9)；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)；CD52分子(CD52)；肌管素相关蛋白11(MTMR11)；含EH结构域1(EHD1)；溶质载体家族27成员3(SLC27A3)；白介素24(IL24)；Pim
‑
2原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶(PIM2)；几丁质酶3样1(CHI3L1)；多肽N
‑
乙酰半乳糖胺基转移酶6(GALNT6)；酰基
‑
CoA硫酯酶7(ACOT7)；细胞因子诱导型含SH2蛋白(CISH)；序列相似性家族129成员A(FAM129A)；保罗样激酶3(PLK3)；含主要促进因子超家族结构域12(MFSD12)；含StAR相关脂质转移结构域4(STARD4)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；CD55分子(克罗默血型)(CD55)；干扰素λ受体1(IFNLR1)或它们的组合，任选地其中所述受试者继续进行所述拮抗性抗TREM
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1抗体治疗。8.如权利要求1、2、4、6和7中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述拮抗性抗TREM
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1抗体的施用之前还表现出基线Mayo分数增加、2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加和粪便钙卫蛋白水平增加中的一者或多者，其中(a)所述受试者表现出与所述参照相比基线Mayo分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多；(b)所述受试者在所述施用前表现出基线Mayo分数大于约6、7、8、9、10、11或12；(c)所述受试者表现出与所述参照相比2B级固有层中性粒细胞浸润分数增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多；(d)所述受试者表现出2B级固有层中性粒细胞浸润分数大于约0、约0.1、约0.2或约0.3；(e)所述受试者表现出与所述参照相比粪便钙卫蛋白水平增加至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或更多；和/或(f)所述受试者表现出粪便钙卫蛋白水平(μg/g粪便)大于约1.5log10、大于约2.0log10、大于约2.5log10、大于约3.0log10或大于约3.5log10。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，在测量所述TREM
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1相关基因的表达水平和/或施用所述拮抗性抗TREM
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1抗体之前、同时或之后进一步测量一个或多个分数，所述分数包括基线Mayo分数、2B级固有层中性粒细胞浸润分数和粪便钙卫蛋白水平。10.如权利要求1、2、4、6、7、8和9中任一项所述的方法，其中施用所述拮抗性抗TREM
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1抗体减少所述TREM
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1相关基因的表达，优选地其中施用所述拮抗性抗TREM
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1抗体还减少所

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：