包含肽变异体的药物组合物及其使用方法技术

本发明专利技术提供的是包含成纤维细胞生长因子19(FGF19)蛋白质和肽序列(和肽模拟物)的变异体和FGF19和/或成纤维细胞生长因子21(FGF21)蛋白质和肽序列(和肽模拟物)的融合体，和FGF19和/或FGF21蛋白质和肽序列(和肽模拟物)的融合体的变异体的药物组合物、制剂和剂型。本发明专利技术还提供的是使用所述药物组合物、制剂和剂型的方法。剂型的方法。剂型的方法。

【技术实现步骤摘要】
包含肽变异体的药物组合物及其使用方法
[0001]本申请是申请日为2015年10月22日、申请号为201580070309.0、名称为“包含肽变异体的药物组合物及其使用方法”的专利技术申请的分案。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2014年10月23日申请的美国系列号62/067,824的优先权的权益，其在此通过全文引用并入本专利技术。
[0004]1.领域
[0005]本文提供的是药物组合物、制剂和剂型，其包含成纤维细胞生长因子19(FGF19)蛋白质和肽序列(和肽模拟物(peptidomimetics))的变异体(variants)和FGF19和/或成纤维细胞生长因子21(FGF21)蛋白质和肽序列(和肽模拟物)的融合体(fusions)，和FGF19和/或FGF21蛋白质和肽序列(和肽模拟物)的融合体的变异体。本文还提供的是使用所述药物组合物、制剂和剂型的方法。
[0006]2.背景
[0007]药物物质通常作为制剂的一部分与起多样化和专业化药物功能作用的一种或多种其他药剂联合给药。各种类型的剂型可以通过选择性使用药用赋形剂来制备。因为药用赋形剂具有各种不同的功能并且以许多不同的方式(例如，增溶、稀释、增稠、稳定化、防腐、着色、调味等)对药用制剂作出贡献。在配制活性药物物质时最常考虑的性质包括剂型的生物利用度、易于制造、易于给药和稳定性。由于待配制的活性药物物质的性质各异，因此剂型通常需要针对该活性药物物质独特定制的药用赋形剂以便达到优异的物理和药剂学性质。
[0008]本文提供的是包含以下成分的制剂和剂型：成纤维细胞生长因子19(FGF19)蛋白质和肽序列(和肽模拟物)的变异体和FGF19和/或成纤维细胞生长因子21(FGF21)蛋白质和肽序列(和肽模拟物)的融合体，和FGF19和/或FGF21蛋白质和肽序列(和肽模拟物)的融合体的变异体。这样的蛋白质和肽序列可用于治疗、预防和/或处理各种疾病或紊乱，包括但不限于胆汁酸有关或相关紊乱(bile acid
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related or associated disorder)、高血糖症、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、葡萄糖不耐症(glucose intolerance)、代谢综合征和代谢疾病，以及某些癌症。因此，存在对具有优异的物理和药剂学性质的这类蛋白质和肽序列的药物组合物和剂型的需求。本专利技术满足了这种需要并且提供了有关的益处。
[0009]3.概述
[0010]在一个方面，本文提供的是一种药物组合物，其包含肽或肽序列，及药学上可接受的载体。在某些实施方式中，所述药学上可接受的载体包含Tris、海藻糖或聚山梨酯
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20(TWEEN
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20)，或其任何组合。
[0011]在有些实施方式中，所述药物组合物包含具有一种或多种活性诸如胆汁酸体内稳态(bile acid homeostasis)调节活性的肽，该肽选自FGF19肽序列的变异体、FGF19和/或FGF21肽序列的融合体和FGF19和/或FGF21肽序列的融合体(嵌合体)(fusions(chimeras))的变异体。这样的FGF19和/或FGF21肽序列的变异体和融合体(嵌合体)包括用于治疗胆汁酸有关或相关紊乱的序列。这样的FGF19和/或FGF21肽序列的变异体和融合体(嵌合体)也
包括不实质性地或显著地增加或诱发肝细胞癌(HCC)形成或HCC肿瘤发生的序列。这样的FGF19和/或FGF21肽序列的变异体和融合体(嵌合体)还包括不诱发血脂分布(lipid profile)明显升高或增加的序列。
[0012]在一个实施方式中，所述肽是嵌合肽(chimeric peptide)，其包含：a)包含至少七个氨基酸残基的N
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末端区，该N
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述N
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末端区包含DSSPL(SEQ ID NO:121)或DASPH(SEQ ID NOL122)；和b)包含SEQ ID NO:99(FGF19)的一部分的C
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末端区，该C
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述C
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末端区包含SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基16
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29(WGDPIRLRHLYTSG；SEQ ID NO:169)，其中所述W残基对应于所述C
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末端区的第一氨基酸位置，从而调节胆汁酸体内稳态或治疗所述胆汁酸有关或相关紊乱。
[0013]在另一个实施方式中，所述肽是嵌合肽，其包含：a)包含SEQ ID NO:100(FGF21)的一部分的N
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末端区，该N
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述N
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末端区包含氨基酸残基GQV，和其中所述V残基对应于所述N
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末端区的最后氨基酸位置；和b)包含SEQ ID NO:99(FGF19)的一部分的C
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末端区，该C
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述C
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末端区包含SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基21
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29，RLRHLYTSG(SEQ ID NO:185)，和其中所述R残基对应于所述C
‑
末端区的第一位置，从而调节胆汁酸体内稳态或治疗所述胆汁酸有关或相关紊乱。
[0014]在一个进一步的实施方式中，所述肽是嵌合肽，其包含：a)包含SEQ ID NO:100(FGF21)的一部分的N
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末端区，该N
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述N
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末端区包含SEQ ID NO:100(FGF21)的至少5个毗连氨基酸(包括氨基酸残基GQV)，和其中所述V残基对应于所述N
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末端区的最后氨基酸位置；和b)包含SEQ ID NO:99(FGF19)的一部分的C
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末端区，该C
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述C
‑
末端区包含SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基21
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29，RLRHLYTSG(SEQ ID NO:185)，和其中所述R残基对应于所述C
‑
末端区的第一位置，从而调节胆汁酸体内稳态或治疗所述胆汁酸有关或相关紊乱。
[0015]在一个另外的实施方式中，所述肽包含以下序列中的任一个或由其组成：a)与参比或野生型FGF19相比，具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的FGF19序列变异体；b)与参比或野生型FGF21相比，具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的FGF21序列变异体；c)与FGF21序列的一部分融合的FGF19序列的一部分；或d)与FGF21序列的一部分融合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包含嵌合肽序列，包含：(A)(i)包含至少七个氨基酸残基的N
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末端区，该N
‑
末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述N
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末端区包含DSSPL(SEQ ID NO:121)或DASPH(SEQ ID NO:122)；和(ii)包含SEQ ID NO:99(FGF19)的一部分的C
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末端区，该C
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述C
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末端区包含SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基16
‑
29，WGDPIRLRHLYTSG(SEQ ID NO:169)，其中所述W残基对应于所述C
‑
末端区的第一氨基酸位置，和(B)药学上可接受的载体，其包含Tris、海藻糖和聚山梨酯
‑
20(TWEEN
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20)。2.一种药物组合物，包含嵌合肽序列，包含：(A)(i)包含SEQ ID NO:100(FGF21)的一部分的N
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末端区，该N
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述N
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末端区包含氨基酸残基GQV，和其中所述V残基对应于所述N
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末端区的最后氨基酸位置；和(ii)包含SEQ ID NO:99(FGF19)的一部分的C
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末端区，该C
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述C
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末端区包含SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基21
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29，RLRHLYTSG(SEQ ID NO:185)，和其中所述R残基对应于所述C
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末端区的第一位置；和(B)药学上可接受的载体，其包含Tris、海藻糖和聚山梨酯
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20(TWEEN
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20)。3.一种药物组合物，包含嵌合肽序列，包含：(A)(i)包含SEQ ID NO:100(FGF21)的一部分的N
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末端区，该N
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述N
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末端区包含包括氨基酸残基GQV的SEQ ID NO:100(FGF21)的至少5个毗连氨基酸，和其中所述V残基对应于所述N
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末端区的最后氨基酸位置；和(ii)包含SEQ ID NO:99(FGF19)的一部分的C
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末端区，该C
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末端区具有第一氨基酸位置和最后氨基酸位置，其中所述C
‑
末端区包含SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基21
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29，RLRHLYTSG(SEQ ID NO:185)，和其中所述R残基对应于所述C
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末端区的第一位置；和(B)药学上可接受的载体，其包含Tris、海藻糖和聚山梨酯
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20(TWEEN
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20)；优选地，其中所述N
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末端区包含SEQ ID NO:100(FGF21)的至少6个或至少7个毗连氨基酸，包括氨基酸残基GQV。4.一种药物组合物，包含肽序列，包含以下(A)和(B)或由其组成：(A)i)与参比或野生型FGF19相比，具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的FGF19序列变异体；ii)与参比或野生型FGF21相比，具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失的FGF21序列变异体；iii)与FGF21序列的一部分融合的FGF19序列的一部分；或iv)与FGF21序列的一部分融合的FGF19序列的一部分，其中与参比或野生型FGF19和/或FGF21相比，所述FGF19和/或FGF21序列部分具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失；和(B)药学上可接受的载体，其包含Tris、海藻糖和聚山梨酯
‑
20(TWEEN
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20)；优选地，其中所述肽序列包含以下(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)或由其组成：(i)与SEQ ID NO:99(FGF19)的羧基
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末端氨基酸21
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194融合的SEQ ID NO:100(FGF21)的氨基
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末端氨基酸1
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16，
(ii)与SEQ ID NO:100(FGF21)的羧基
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末端氨基酸147
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181融合的SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基
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末端氨基酸1
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147(M41)，(iii)与SEQ ID NO:100(FGF21)的羧基
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末端氨基酸17
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181融合的SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基
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末端氨基酸1
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20(M44)，(iv)与SEQ ID NO:99(FGF19)的羧基
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末端氨基酸148
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194融合的SEQ ID NO:100(FGF21)的氨基
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末端氨基酸1
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146(M45)，或(v)与SEQ ID NO:100(FGF21)的内部氨基酸17
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146融合的SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基
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末端氨基酸1
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20，该SEQ ID NO:100(FGF21)的内部氨基酸17
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146与SEQ ID NO:99(FGF19)的羧基
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末端氨基酸148
‑
194融合(M46)。5.权利要求4的药物组合物，其中所述肽序列包含：(i)对SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基125
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129EIRPD的至少一个氨基酸取代；(ii)对SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基126
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128IRP的至少一个氨基酸取代；或(iii)对SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基127
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128RP的至少一个氨基酸取代；(iv)优选对SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基127
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128IRP之一的取代，其中至少一个氨基酸取代是R127L或P128E。6.权利要求5的药物组合物，其中所述肽序列包含RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M3)(SEQ ID NO:3)；或RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIREDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M140)(SEQ ID NO:194)。7.权利要求5的药物组合物，其中所述肽序列还包含对SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基1
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124和/或对SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸残基130
‑
194的至少一个氨基酸取代；优选地，其中所述肽序列是RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRQRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M160)(SEQ ID NO:196)。8.权利要求1
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4中任一项的药物组合物，其中所述肽序列(i)包含本发明阐述为M1至M98或M101至M160，或者SEQ ID NO:1至98、101至135或138至196的任何序列或由其组成；(ii)包含表1中所列出的任何序列或由其组成；或(iii)包含本发明的序列表中所列出的任何序列或由其组成。9.权利要求1、2和4中任一项的药物组合物，其中所述肽(i)具有WGDPI(SEQ ID NO:170)序列基序，该基序对应于SEQ ID NO:99(FGF19)的氨基酸16
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20的WGDPI序列；其中所述肽优选维持或增加FGFR4介导的活性；(ii)具有取代的、突变的或不存在的WGDPI(SEQ ID NO:170)序列基序，该基序对应于FGF19的氨基酸16
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20的FGF19 WGDPI序列；其中所述WGDPI(SEQ ID NO:170)序列优选具有取代的、突变的或不存在的一个或多个氨基酸；
(iii)其所述序列区别于FGF 19变异体序列，该FGF 19变异体序列具有在氨基酸16
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20处用GQV、GDI、WGPI(SEQ ID NO:171)、WGDPV(SEQ ID NO:172)、WGDI(SEQ ID NO:173)、GDPI(SEQ ID NO:174)、GPI、WGQPI(SEQ ID NO:175)、WGAPI(SEQ ID NO:176)、AGDPI(SEQ ID NO:177)、WADPI(SEQ ID NO:178)、WGDAI(SEQ ID NO:179)、WGDPA(SEQ ID NO:180)、WDPI(SEQ ID NO:181)、WGDI(SEQ ID NO:182)、WGDP(SEQ ID NO:183)或FGDPI(SEQ ID NO:184)中的任一个取代FGF19WGDPI(SEQ ID NO:170)序列。10.权利要求1、3和4中任一项的药物组合物，其中所述N
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末端区或C
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末端区的长度为约20至约200个氨基酸残基。11.权利要求1的药物组合物，其中所述N
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末端区包含氨基酸残基VHYG(SEQ ID NO:101)，其中所述N
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末端区包含氨基酸残基DASPHVHYG(SEQ ID NO:102)，或其中所述N
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末端区包含氨基酸残基DSSPLVHYG(SEQ ID NO:103)；其中所述G优选对应于所述N
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末端区的最后位置。12.权利要求1或4的药物组合物，其中所述N
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末端区包含氨基酸残基DSSPLLQ(SEQ ID NO:104)，和其中所述Q残基是所述N
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末端区的最后氨基酸位置。13.权利要求7的药物组合物，其中所述N
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末端区还包含：RHPIP(SEQ ID NO:106)，其中R是所述N
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末端区的第一氨基酸位置；或HPIP(SEQ ID NO:107)，其中H是所述N
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末端区的第一氨基酸位置；或RPLAF(SEQ ID NO:108)，其中R是所述N
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末端区的第一氨基酸位置；或PLAF(SEQ ID NO:109)，其中P是所述N
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末端区的第一氨基酸位置；或R，其中R是所述N
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末端区的第一氨基酸位置。14.权利要求1、3和4中任一项的药物组合物，其中所述肽序列包含M1至M98或M101至M160变异体肽序列中的任一个，或所述M1至M98或M101至M160变异体肽序列中的任一个的子序列或片段；或由其组成。15.权利要求1、3和4中任一项的药物组合物，其中所述肽序列包含以下序列中的任一个或由其组成：RDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M69)(SEQ ID NO:69)；RDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M52)(SEQ ID NO:52)；RHPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M5)(SEQ ID NO:5)；HPIPDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M5
‑
R)(SEQ ID NO:160)；HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHSLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS(M71)(SEQ ID NO:71)；HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSR
FLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPAPPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVGPSQGRSPSYAS(M72)(SEQ ID NO:72)；HPIPDSSPLLQFGGQVRQRYLYTDDAQQTEAHLEIREDGTVGGAADQSPESLLQLKALKPGVIQILGVKTSRFLCQRPDGALYGSLHFDPEACSFRELLLEDGYNVYQSEAHGLPLHLPGNKSPHRDPAPRGPARFLPLPGLPPALPEPPGILAPQPPDVGSSDPLSMVVQDELQGVGGEGCHMHPENCKTLLTDIDRTHTEKPVWDGITGE(M73)(SEQ ID NO:73)；RPLAFSDASPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M1)(SEQ ID NO:1或139)；RPLAFSDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M2)(SEQ ID NO:2或140)；RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M3)(SEQ ID NO:3)；RDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M48)(SEQ ID NO:48或6或148)；RPLAFSDSSPLLQFGGQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M49)(SEQ ID NO:49或7或149)；RHPIPDSSPLLQFGDQVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M50)(SEQ ID NO:50)；RHPIPDSSPLLQFGGNVRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M51)(SEQ ID NO:51或36或155)；MDSSPLLQWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M53)(SEQ ID NO:192)；MRDSSPLVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIRPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDS16MDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M70)(SEQ ID NO:70)；RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILPDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M139)(SEQ ID NO:193)；RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEIREDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M140)(SEQ ID NO:194)；
RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRLRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILCDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M141)(SEQ ID NO:195)；或RPLAFSDAGPHVHYGWGDPIRQRHLYTSGPHGLSSCFLRIRADGVVDCARGQSAHSLLEIKAVALRTVAIKGVHSVRYLCMGADGKMQGLLQYSEEDCAFEEEILEDGYNVYRSEKHRLPVSLSSAKQRQLYKNRGFLPLSHFLPMLPMVPEEPEDLRGHLESDMFSSPLETDSMDPFGLVTGLEAVRSPSFEK(M160)(SEQ ID NO:196)；或上述肽序列中的任一个的子序列或片段，或其中所述R末端残基缺失的上述肽序列中的任一个。16.权利要求1或2的药物组合物，其中所述N
‑
末端区包含氨基酸残基DSSPLLQFGGQV(SEQ ID NO:105)，和其中所述V残基对应于所述N
‑
末端区的最后位置。17.权利要求1、3和4中任一项的药物组合物，其中：(i)氨基酸残基HPIP(SEQ ID NO:107)是所述N
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末端区的前4个氨基酸残基；(ii)所述N
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末端区的第一位置是R残基，或其中所述N
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末端区的第一位置是M残基，或其中所述N
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末端区的第一和第二位置是MR序列，或其中所述N
‑
末端区的第一和第二位置是RM序列，或其中所述N
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末端区的第一和第二位置是RD序列，或其中所述N
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末端区的第一和第二位置是DS序列，或其中所述N
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末端区的第一和第二位置是MD序列，或其中所述N
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末端区的第一和第二位置是MS序列，或其中所述N
‑
末端区的从第一到第三位置是MDS序列，或其中所述N
‑
末端区的从第一到第三位置是RDS序列，或其中所述N
‑
末端区的从第一到第三位置是MSD序列，或其中所述N
‑
末端区的从第一到第三位置是MSS序列，或其中所述N
‑
末端区的从第一到第三位置是DSS序列，或其中所述N
‑
末端区的从第一到第四位置是RDSS(SEQ ID NO:115)序列，或所述N
‑
末端区的从第一到第四位置是MDSS(SEQ ID NO:116)序列，或所述N
‑
末端区的从第一到第五位置是MRDSS(SEQ ID NO:117)序列，或所述N
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：达林，
申请(专利权)人：恩格姆生物制药公司，
类型：发明
国别省市：