达鲁酰胺的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于口服施用的药物组合物，特别是包含达鲁酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂形式。达鲁酰胺是强效的雄激素受体(AR)调节剂，可用于治疗癌症，特别是AR依赖性癌症，诸如前列腺癌以及需要AR拮抗的其他疾病。疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】达鲁酰胺的药物组合物
专利

[0001]本专利技术涉及口服施用的药物组合物，特别是包含达鲁酰胺(darolutamide)或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂形式。
[0002]专利技术背景
[0003]达鲁酰胺或N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
丙烷
‑2‑
基)
‑5‑
(1
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺(I)及其化学合成已在国际专利公开WO 2011/051540和WO 2016/162604中公开。达鲁酰胺是一种强效的雄激素受体(AR)调节剂，可用于治疗癌症，特别是AR依赖性癌症，如前列腺癌，以及需要AR拮抗的其他疾病。达鲁酰胺由以下结构表示：
[0004][0005]由于吡唑环的氢原子可能存在1和2位之间的互变异构平衡，本领域技术人员认识到，如本文所述，上述结构和化学名称“N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
丙烷
‑2‑
基)
‑5‑<br/>(1
‑
羟基乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺(I)”，包括化合物(I)的互变异构体，即N
‑
((S)
‑1‑
(3
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氰基苯基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基)
‑
丙烷
‑2‑
基)
‑3‑
(1
‑
羟乙基)
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺。
[0006]达鲁酰胺的多晶型I已在WO 2016/120530中公开。具有8
‑
16m2/g的比表面积(SSA)的达鲁酰胺结晶颗粒已在WO 2018/162793中公开。
[0007]达鲁酰胺难溶于水。难溶性活性成分的口服施用通常是有问题的。口服剂型，如片剂，应提供几乎所有活性成分的释放，并提供足够的溶出性质。在提供活性成分的适当释放和溶出的同时，所述制剂还应具有能够在工业规模生产所述剂型的性质。
[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术提供口服施用的药物组合物，特别是包含达鲁酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂形式。所述组合物提供了达鲁酰胺的有效释放和恒定溶出性质，产生有效且可重现的体内血浆浓度。同时，所述组合物提供了压片质量极好的可压片性、良好的抗破碎性和低脆性，使得能够大规模工业化生产片剂。所述组合物在操作和技术转移期间对生产工艺的变化是稳健的，因此所述组合物的性质不受影响。此外，所述组合物能够实现在患者依从性方面所期望的高载药量。因此，根据本专利技术的组合物特别适合作为治疗患有雄激素受体依赖性疾病(例如前列腺癌)的患者的剂量形式。
[0010]因此，根据一个实施方案，本专利技术提供了包含以下成分的药物组合物：(a)按所述组合物重量计至少为35％、优选至少为40％的达鲁酰胺或其药学上可接受的盐；(b)按所述组合物重量计5
‑
60％的填充剂；(c)按所述组合物重量计0.5
‑
10％的崩解剂；(d)按所述组合物重量计0.5
‑
10％的粘合剂；和(e)按所述组合物重量计0.2
‑
5％的润滑剂。
[0011]附图简述
[0012]图1比较了使用慢速压缩或快速压缩的“A
‑
达鲁酰胺”组合物的平均冲压力与抗张强度曲线，以及“对乙酰氨基酚”组合物的曲线。
[0013]图2比较了使用慢速压缩或快速压缩的“A
‑
达鲁酰胺”组合物的平均冲压力与抗张强度曲线，以及“B
‑
达鲁酰胺”组合物的曲线。
[0014]专利技术详述
[0015]本专利技术涉及口服施用的药物组合物，特别是包含达鲁酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分的片剂形式。术语“达鲁酰胺或其药学上可接受的盐”包括达鲁酰胺或其药学上可接受的盐的溶剂、互变异构体或共晶形式。达鲁酰胺或其药学上可接受的盐可为无定形或结晶，包括微晶状态。优选形式是如WO 2016/120530中所述的达鲁酰胺的晶型I。它可以通过X射线粉末衍射图来表征，该衍射图包括约8.5、10.4、16.6、16.9和24.3
°
的2θ(室温下铜填充的X射线管)的特征峰。优选地，所述晶型I可通过X射线粉末衍射图来表征，所述X射线粉末衍射图包含约6.4、8.5、9.6、9.7、10.4、12.8、13.6、14.9、15.9、16.6、16.9、18.7、19.2、21.8、24.3和25.5
°
的2θ的特征峰(室温下铜填充的X射线管)。
[0016]根据本专利技术的一个实施方案，提供了药物组合物，其包含(a)按所述组合物重量计至少为35％、优选至少为40％的达鲁酰胺或其药学上可接受的盐；(b)按所述组合物重量计5
‑
60％的填充剂；(c)按所述组合物重量计0.5
‑
10％的崩解剂；(d)按所述组合物重量计0.5
‑‑
10％的粘合剂；和(e)按所述组合物重量计0.2
‑
5％的润滑剂。
[0017]在上述实施方案的亚类中，所述组合物包含达鲁酰胺或其药学上可接受的盐为按组合物重量计40
‑
85％、优选45
‑
80％、例如45
‑
75％、45
‑
70％、45
‑
65％、45
‑
60％或45
‑
55％。
[0018]在上述任一实施方案的亚类中，组合物包含按所述组合物的重量计5
‑
55％、优选5
‑
50％、例如5
‑
45％或25
‑
50％的填充剂。
[0019]如本文所用，“填充剂”是指一种或多种药学上可接受的赋形剂，其可增加药物组合物的体积。填充剂的实例包括乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、山梨醇、淀粉、糖(例如甘露醇或蔗糖)或其任何组合。
[0020]根据一个优选实施方案，所述填充剂包含磷酸氢钙。如本文所使用的术语“磷酸氢钙”包括无水磷酸氢钙和水合物，例如磷酸氢钙二水合物。优选无水磷酸氢钙。
[0021]根据另一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含：(a)按组合物的重量计至少35％、优选至少40％的达鲁酰胺或其药学上可接受的盐；(b)按组合物的重量计5
‑
60％的填充剂；(c)按组合物的重量计0.5
‑
10％的崩解剂；(d)按组合物的重量计0.5
‑
10％的粘合剂；和(e)按组合物的重量计0.2
‑
5％的润滑剂。2.根据权利要求1的药物组合物，其包含按组合物的重量计40
‑
85％、优选45
‑
80％的达鲁酰胺或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2的药物组合物，其包含按组合物的重量计5
‑
55％、优选5
‑
50％的填充剂。4.根据上述权利要求的任一项的药物组合物，其中所述填充剂包含磷酸氢钙。5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述组合物包含按组合物的重量计5
‑
20％的磷酸氢钙。6.根据权利要求4或5的药物组合物，其中所述填充剂包含磷酸氢钙与乳糖和/或微晶纤维素。7.根据权利要求4或5的药物组合物，其中所述填充剂包含磷酸氢钙和乳糖的组合。8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述组合物包含按组合物的重量计5
‑
20％的磷酸氢钙和10
‑
40％的乳糖。9.根据上述权利要求的任一项的药物组合物，其包含按组合物的重量计0.5
‑
8％、优选3
‑
7％的崩解剂。10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。11.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其包含按组合物的重量计0.5
‑
8％、优选3
‑
7％的粘合剂。12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。13.根据上述权利要求的任一项的药物组合物，其包含接组合物的重量计0.2
‑
3％、优选0.3
‑
2％的润滑剂。14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。15.根据前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述组合物为片剂形式。16...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：