一种基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物及其制备方法，结合目前放射治疗的能量利用效率低，而且现有的放射动力学药物的结构与功能均不够完善等重大问题，研发出高X射线吸收、高能量传递效率、高ROS产生能力的放射动力学药物迫在眉睫，特别是开发出新的具有我国自主知识产权的分子内同时包含高Z元素和光敏剂的药物，因此提出一类基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物，用于增强放射治疗的疗效，其可以增强病灶对X射线的吸收，并通过T2PE机制增强药物周围的能量沉积，导致更高的放射动力学疗效。导致更高的放射动力学疗效。导致更高的放射动力学疗效。

【技术实现步骤摘要】
一种基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种基于铱配合物的双金属中心的放 射动力学药物。

技术介绍

[0002]在全球范围内，放射治疗为人类抵御恶性肿瘤提供了很大的帮助。在众多 高能粒子射线中，目前使用最多的仍然是传统的X射线。X射线作为一种电离 辐射源，由于其穿透性深且辐射能量高，已广泛应用于临床治疗以提升患者生 存率。
[0003]而由于人体病灶对X射线的吸收、散射等作用较弱，使得绝大部分的X 射线能量穿出体外或被正常组织吸收。目前提升X射线利用率的主流方式是使 用高Z介质的放疗增敏药物，例如使用包含铋、金、铂等高Z原子的纳米药物 可以一定程度的增强放射治疗的疗效。同时人们研究了放疗增敏的机制并推出 了“X
‑
ray诱导能量传递理论”，理论认为放射物理增强分为I型(T1PE)和 II型(T2PE)。过去认为，放疗增敏药物契合药物在X射线下直接产生ROS 的T1PE机制，并且每增加1wt％(金/水)，会有1.4倍的放疗增强效应，这种 增强效果十分有限，因此没有大规模的临床应用。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的上述不足，而提供一种的基于铱 配合物的双金属中心的放射动力学药物。
[0005]最近的数据显示T1PE机制可能并非关键，T2PE才是放疗增强的真正关 键。而T2PE物理增强与药物的几何形状高度相关，纳米尺寸的几何结构有助 于在增敏药物附近产生高额的X射线能量沉积。与X射线之直接照射的高能 光电子不同，增敏药物附近产生的能量沉积主要由低能光电子、二次电子和俄 歇电子等组成，这有利于产生名为“放射动力学”的新型治疗方式。放射动力 学是依靠高Z介质在吸收X射线能量产生的后将氧分子、水等转化为ROS的 过程；或者将能量传递给附近的光敏剂分子，并通过光敏剂分子催化氧分子、 过氧化氢等转化为ROS的过程。可以将这个过程理解为X射线诱导的光动力 学。
[0006]目前的放射动力学研究主要集中在构造高Z元素的无机纳米粒子再装载 有机小分子光敏剂的模式上，载体吸收X射线产生的能量沉积被其体内的光敏 剂使用并产生ROS。
[0007]分子内同时包含高Z元素和光敏剂的设计能导致更高的放射动力学效应。 因为相比于上述内容中的纳米尺寸的且随机的结构分布，这种近距离的且固定 的结合模式具备更稳定的能量供给通道和更高的能量传递效率。
[0008]铱配合物是一类性能优异的光敏剂，被广泛用于光动力学治疗。不同于其 他有机光敏剂，它们还同时具备高Z元素。
[0009]通过将铱配合物与三价钬(Ho)离子缀合形成高Z原子密度更大的双金 属中心配合物，有效增强药物对X射线的吸收能力，减少高Z原子(能量供 体)和光敏剂(能量受体)之
间的距离从而增加能量传递效率，提高药物的 ROS产生能力，实现良好的放射动力学治疗。
[0010]基于上述发现，本专利技术解决上述问题所采用的技术方案是：
[0011]通过将铱配合物与三价钬(Ho)离子缀合形成高Z原子密度更大的双金 属中心配合物，有效增强药物对X射线的吸收能力，减少高Z原子(能量供 体)和光敏剂(能量受体)之间的距离从而增加能量传递效率，提高药物的ROS产生能力，实现良好的放射动力学治疗。
[0012]本专利技术涉及一种基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物，化学式为：
[0013][0014]其中，R1选自苯基或氢；R2选自C1
‑
C3的烷基的任意一种；X选自氮 原子或碳原子；M选自镧系原子系数为64～71的三价金属离子。
[0015]优选的：R2中，C1
‑
C3的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基任意一 种。
[0016]一种上述放射动力学药物的制备方法,通过将铱配合物与三价钬(Ho)离 子缀合形成高Z原子密度更大的双金属中心配合物。
[0017]步骤一：C^N配体与三价铱金属离子配位形成桥氯铱配合物；
[0018]步骤二：桥氯铱配合物与含羧基的N^N配体配位形成环金属铱配合物光 敏剂；
[0019]步骤三：环金属铱配合物通过羧基与三价金属离子配位生成双金属中心的 放射动力学药物。
[0020]本专利技术与现有技术相比，具有以下优点和效果：
[0021]1、由于将高Z原子和光敏剂集合在同一分子中，所提供药物的X射线能 量吸收基与ROS产生基之间的距离在化学键级别，当用于放射动力学治疗时 可将吸收的X射线能量直接传递给ROS产生基，因而提升了能量传递效率。
[0022]2、本专利技术所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir
‑
M
‑
1)与未形成双金属 中心配合物的铱配合物(Ir
‑
2)相比，使得100keV的X射线的衰减系数增加 了6.7％，25keV的X射线的衰减长度降低了40％。上述实验结果表明，将铱 配合物与钬(III)配位生成双金属中心配合物有效的增加了药物对X射线能量 的吸收。
[0023]3、本专利技术所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir
‑
M
‑
1)与未形成双金属 中心配合物的铱配合物(Ir
‑
2)相比，其在X射线照射下产生了更多的ROS， 其中羟基自由基(
·
OH)的产生量提升了5余倍，单线态氧(1O2)的产生量提 升了9余倍。上述实验结果表明，将铱配合物与钬(III)配位生成双金属中心 配合物极大的提升了药物的放射动力学治疗的能力。
附图说明
[0024]图1是本专利技术实施例放射动力学药物(Ir
‑
M
‑
1)合成化学式。
[0025]图2是本专利技术实施例2双金属中心的放射动力学药物(Ir
‑
M
‑
1)与未形成 双金属中心配合物的铱配合物(Ir
‑
2)在固体下的X射线发射光谱图。
[0026]图3是本专利技术实施例3双金属中心的放射动力学药物(Ir
‑
M
‑
1)与未形成 双金属中心配合物的铱配合物(Ir
‑
2)的同浓度水溶液受X射线照射下的羟基 自由基(
·
OH)相对生成含量图。
[0027]图4是本专利技术实施例4所述的双金属中心的放射动力学药物(Ir
‑
M
‑
1)与 未形成双金属中心配合物的铱配合物(Ir
‑
2)的同浓度水溶液受X射线照射下 的单线态氧(1O2)相对生成含量图。
[0028]图5是本专利技术实施例5双金属中心的放射动力学药物(Ir
‑
M
‑
1)在X射线 照射(2Gy)与否下对4T1.2细胞的活性抑制结果。图6是本专利技术实施例6双金属中心的放射动力学药物(Ir
‑
M
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物，其特征在于：化学式为：其中，R1选自苯基或氢；R2选自C1
‑
C3的烷基的任意一种；X选自氮原子或碳原子；M选自镧系原子系数为64～71的三价金属离子。2.根据权利要求1所述的基于铱配合物的双金属中心的放射动力学药物，其特征在于：R2中，C1
‑
C3的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基任意一种。3.一种权利要求1

【专利技术属性】
技术研发人员：孙筠，邓勇，
申请(专利权)人：上海市质子重离子临床技术研发中心，
类型：发明
国别省市：